隨著歐洲單一市場的發(fā)展，各項(xiàng)歐盟法規(guī)也逐步建立。在2001年，許多藥品指令被合并為兩個(gè)新的指令：關(guān)于人用藥品的2001/83 / EC和關(guān)于獸用藥品的2001/82 / EC。指令包括要求成員國確保其本國以及在第三國生產(chǎn)的的進(jìn)口藥品的制造商都至少應(yīng)有一位QP。QP由藥政部門任命，用于執(zhí)行特定的職責(zé)和操作，以確保按照相關(guān)法規(guī)生產(chǎn)、包裝或進(jìn)口每批藥品。QP必須在登記簿或其他記錄上簽字，證明每批產(chǎn)品都符合放行、銷售、供應(yīng)或(在某些情況下)進(jìn)一步加工的標(biāo)準(zhǔn)。而這些規(guī)定和制度對于快速實(shí)施MAH的中國制藥行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)都是很有裨益的。筆者不揣冒昧，為各位讀者介紹歐盟QP制度細(xì)節(jié)和并引導(dǎo)各位思考我們中國MAH體系下QP的責(zé)任履行問題。

       第一部分：歐盟QP的法規(guī)、職責(zé)和作用

       1、歐盟QP的作用和職責(zé)

       根據(jù)歐盟指令2001/83/EC的第41(c)條和指令2001/82/EC的第45(c)條要求，生產(chǎn)許可的申請人應(yīng)至少有一個(gè)QP可用。2001/83/EC第49和50條以及2001/82/EC第53和54條規(guī)定了有關(guān)QP的學(xué)術(shù)和經(jīng)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)這些指令的永久性規(guī)定指定的QP有資格在任何成員國被指定為QP。

       歐盟QP經(jīng)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)為應(yīng)在一個(gè)或多個(gè)許可的生產(chǎn)商中有至少兩年的涉及藥物的定性分析，活性成分的定量分析以及確保藥物質(zhì)量的必要測試和檢查的工作經(jīng)驗(yàn)。在第三國制造商那里獲得的經(jīng)驗(yàn)通常不會(huì)有助于所需的經(jīng)驗(yàn)期限。

       每批成品必須由歐洲共同體或歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)的QP確認(rèn)放行，然后才可在歐洲共同體/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)銷售或供應(yīng)，或出口。這是為了確保每個(gè)批次的生產(chǎn)和控制符合相關(guān)的上市許可和生產(chǎn)許可的要求，并符合EC GMP的原則和指南。當(dāng)該批產(chǎn)品是在第三國生產(chǎn)時(shí)，QP應(yīng)考慮該國家的GMP標(biāo)準(zhǔn)，以及這些標(biāo)準(zhǔn)是否得到認(rèn)可與歐共體相同(例如該國與歐共體之間有互認(rèn)協(xié)議)或是否有其他相關(guān)法律規(guī)定。

       在批放行前，QP應(yīng)確保滿足相關(guān)許可的要求，確保GMP的原則和指南貫穿于制造、裝配和測試過程并且這些領(lǐng)域的關(guān)鍵過程已經(jīng)得到驗(yàn)證。

       QP還應(yīng)確保所有相關(guān)的檢查和測試都已執(zhí)行，包括過程控制和環(huán)境監(jiān)測。

       如果在生產(chǎn)或質(zhì)量控制方面發(fā)生了變更或偏差，QP應(yīng)評(píng)估這些變化是否會(huì)對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，必要時(shí)應(yīng)確保這些變更已通知相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)，并得到相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的同意。

       應(yīng)該考慮由于變更而需要進(jìn)行的任何其他檢查。質(zhì)量保證計(jì)劃應(yīng)確保所有相關(guān)文件均已完成，并已進(jìn)行必要的核對，且沒有理由感到擔(dān)憂。

       如果一種藥品的生產(chǎn)和裝配的各個(gè)階段是由不同的公司進(jìn)行的，應(yīng)該有一份書面合同來描述QP確認(rèn)的責(zé)任安排。代表供應(yīng)鏈中最終制造商的QP必須能夠訪問以前各階段的所有相關(guān)信息，以使其職責(zé)得以履行。QP也可以依賴于一個(gè)或多個(gè)質(zhì)量保證程序在批次生產(chǎn)的中間階段對相關(guān)要求的符合性的確認(rèn)。

       如上市許可持有人與生產(chǎn)許可持有人不同，并希望負(fù)責(zé)批放行，則該組織的QP同樣必須能夠訪問生產(chǎn)商的所有相關(guān)資料。有關(guān)不同生產(chǎn)階段在不同地點(diǎn)或由不同機(jī)構(gòu)進(jìn)行的批次QPs職責(zé)的進(jìn)一步信息，請參閱歐盟GMP指南的附錄16。

       QP不需要親自執(zhí)行與批放行相關(guān)的所有職責(zé)。他/她可以將測試和檢查委派給受過培訓(xùn)、有經(jīng)驗(yàn)的、具備必要能力的員工。在這種情況下，QP有責(zé)任確保必要的工作已經(jīng)完成并形成文件。QP還應(yīng)確保建立了有效的、經(jīng)審計(jì)的質(zhì)量管理體系，以提供一定程度的保證，支持這種授權(quán)。QP還必須在生產(chǎn)現(xiàn)場工作足夠長的時(shí)間，以熟悉生產(chǎn)條件并履行委派的職責(zé)。盡管QP可能會(huì)委派一些職責(zé)，但他/她仍然有責(zé)任，并負(fù)責(zé)批放行的確認(rèn)和執(zhí)行。對于受托QP，QP和組織之間應(yīng)該有一個(gè)正式的書面協(xié)議，詳細(xì)說明各種責(zé)任。合同還應(yīng)規(guī)定期望QP在現(xiàn)場的時(shí)間。

       2、歐盟負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)用產(chǎn)品和API管理的QP

       根據(jù)歐盟指令2001/20/EC要求成員國確保臨床試驗(yàn)用產(chǎn)品(IMP)的制造商持有適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)許可授權(quán)，并且該制造商至少應(yīng)有一個(gè)固定的QP履行相關(guān)職責(zé)。QP負(fù)責(zé)確保在EC/EEA生產(chǎn)的每批IMP都按照指令2003/94/EC中規(guī)定的GMP原則和指南進(jìn)行生產(chǎn)和檢驗(yàn)。此外，QP應(yīng)確保該批產(chǎn)品已按照產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)和檢驗(yàn)，且該產(chǎn)品將用于臨床試驗(yàn)的發(fā)起者已為該試驗(yàn)申請了必要的監(jiān)管許可。如果產(chǎn)品是在第三國生產(chǎn)的，QP必須確保每批產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢驗(yàn)符合GMP標(biāo)準(zhǔn)，至少與EC/EEA的標(biāo)準(zhǔn)相同。如果IMP是在第三國生產(chǎn)的對照藥品，而且無法獲得上述保證，則QP必須確信每一生產(chǎn)批次都經(jīng)過了分析，并經(jīng)過必要的檢查和測試，以確認(rèn)其質(zhì)量。EC GMP指南附錄13中描述了IMP的QP的職責(zé)。

       歐盟指令2001/83/EC第46(f)條規(guī)定，制造商必須只能使用已按照詳細(xì)的原料GMP指南生產(chǎn)的活性物質(zhì)作為起始原料。作為起始物料的活性物質(zhì)的生產(chǎn)包括全部生產(chǎn)和部分生產(chǎn)，或活性物質(zhì)的進(jìn)口。要求制劑生產(chǎn)商的QP聲明活性物質(zhì)生產(chǎn)商符合適當(dāng)?shù)腉MP的標(biāo)準(zhǔn)，支持該產(chǎn)品的上市許可申請，并支持就起始物料制造商的變更進(jìn)行上市許可變更申請。沒有要求API制造商應(yīng)配備QP，但應(yīng)該有一個(gè)獨(dú)立的質(zhì)量部門，其職責(zé)包括放行或拒收API。

       3、歐盟QP在分銷活動(dòng)中的作用

       QP的職責(zé)不以批放行的確認(rèn)而結(jié)束。QP在確保整個(gè)分銷鏈的產(chǎn)品質(zhì)量，以及確保活動(dòng)符合GDP起著重要的作用。隨著藥品分銷的日益全球化，供應(yīng)鏈可能很復(fù)雜，涉及許多儲(chǔ)存地點(diǎn)、轉(zhuǎn)運(yùn)地點(diǎn)和運(yùn)輸系統(tǒng)。根據(jù)歐共體GMPs，制造商的質(zhì)量保證體系應(yīng)確保有很好的安排，以便藥品的儲(chǔ)存、分發(fā)和隨后的處理，因此，在整個(gè)保質(zhì)期內(nèi)，質(zhì)量都得以保持。該系統(tǒng)還應(yīng)確保為GMP提供所有必要的設(shè)施，包括適當(dāng)?shù)膬?chǔ)存和運(yùn)輸。

       4、QP的法律及專業(yè)責(zé)任

       下面的內(nèi)容主要從英國藥政監(jiān)管的角度來討論QP的法律和專業(yè)方面。它主要局限于人用藥品的生產(chǎn)和控制，但討論的大部分內(nèi)容與獸用和其他QP部門有關(guān)。

       每個(gè)成員國將歐盟的指令納入國家立法并解釋其要求。很明顯，一個(gè)人被認(rèn)為適合履行合QP職責(zé)的方式在成員國之間是不同的。

       簡要介紹歐盟相關(guān)指令的歷史概況，以便將英國的程序置于歐盟指令2001/83/EC的第48和49條及其與第51條的關(guān)系的背景下。

       該文件的核心是討論英國決定在三個(gè)方面實(shí)施QP規(guī)定的方式：

       1)滿足資質(zhì)、知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)要求的方式

       2)資格和培訓(xùn)

       3)專業(yè)的行為準(zhǔn)則

       4.1英國法律概述

       在歐盟指令75/318/EEC和75/319/EEC及其歐盟成員國之前，英國就有控制藥品生產(chǎn)和放行的歷史?！端幤贩ā?1968)是20世紀(jì)60年代初沙利度胺悲劇的直接產(chǎn)物，是英國的核心立法。引進(jìn)了產(chǎn)品和生產(chǎn)許可制度。藥品生產(chǎn)許可是規(guī)范和控制藥品質(zhì)量的法定依據(jù)。在此期間，通過法定文書的機(jī)制對這一規(guī)定進(jìn)行了修訂和延長。實(shí)際上，它與今天在英國法律范圍內(nèi)頒布?xì)W盟指令所用的機(jī)制是一樣的.

       GMP指南在英國首次出版于1971年，被親切地稱為"橙色指南"。該指南已經(jīng)演變多年，并且是1987年歐盟GMP指南的基礎(chǔ)。

       英國藥品管理局(MCA)通過兩份藥品法資料(MAL 45和69)解釋了QP的作用。這些文件后來已撤回，并將在現(xiàn)有情況下以指導(dǎo)說明9取代。實(shí)際上，它們已被《2002年藥品制造商和分銷商規(guī)則和指南》(藥品管理局)(現(xiàn)為藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局，MHRA)中包含的一套針對制藥業(yè)QP的業(yè)務(wù)守則所取代。這方面以及其他方面的專業(yè)機(jī)構(gòu)在英國的作用將在后面討論。

       4.2 歐盟指令

       歐盟指令很復(fù)雜，但從單一的創(chuàng)始指令65/65/EEC演變而來。這種復(fù)雜性使得以圖1所示的簡化形式跟蹤它們的開發(fā)的基本方面是很有用的。

       之所以選擇編纂指令2001/83/EC作為圖表的重點(diǎn)，是因?yàn)樗峁┝藦?5/65/EEC的歷史需求的固定點(diǎn)，并為當(dāng)前的擴(kuò)展和修改指令提供了一條自然的路徑。對于那些"在職"并受75/319/歐共體及其75/318/歐共體過渡安排所影響的QP，法規(guī)則是QP職責(zé)安排的基礎(chǔ)。

       2001/83/EC第48條對目前關(guān)于法律和專業(yè)職責(zé)的討論至關(guān)重要，因?yàn)樗扰c(第49條)的資格要求有關(guān)，也與(第51條)的QP的法定職責(zé)有關(guān)。

       5、QP委派和責(zé)任區(qū)分

       通常一個(gè)批次有不同的生產(chǎn)階段或在不同的地點(diǎn)或由不同的制造商進(jìn)行的測試。一個(gè)中間生產(chǎn)批次或批量生產(chǎn)批次可以分為一個(gè)以上的成品批次。在這些情況下， QP的委派責(zé)任是必要的，主要基于不同生產(chǎn)地點(diǎn)/ QP之間的質(zhì)量協(xié)議。歐盟GMP指南附錄16詳細(xì)定義了QP在這種情況下的職責(zé)。

       如果產(chǎn)品從歐共體/歐共體以外的第三國進(jìn)口，則必須遵守特殊要求。如果有互認(rèn)協(xié)定(MRA)，從那個(gè)國家進(jìn)口要簡單得多。

       5.1、介紹

       歐盟GMP指南附錄16"QP的確認(rèn)和批次放行"特別適用于批次在不同地點(diǎn)或由不同制造商進(jìn)行的不同生產(chǎn)或測試階段。它還描述了一個(gè)中間或批量生產(chǎn)批次如何被分為一個(gè)以上的成品批次。

       此外，它還包括在共同體與第三國之間存在或不存在互認(rèn)協(xié)議(MRA)的情況下，對已進(jìn)口到歐共體/歐共體的批次進(jìn)行放行。可能的情況是:

       1) EC/EEA生產(chǎn)的產(chǎn)品的批量測試和放行

       2)從第三國進(jìn)口產(chǎn)品的批量檢測和放行

       3)從有MRA的第三國進(jìn)口產(chǎn)品的批量測試和放行

       QP的職責(zé)在指令2001/83/EC的第51條中有詳細(xì)描述，其概括如下:

       a)對于在歐共體內(nèi)生產(chǎn)的藥品，QP確保生產(chǎn)和測試按照指令和上市許可進(jìn)行

       b)對于在歐共體以外生產(chǎn)的藥品，QP應(yīng)確保每一批進(jìn)口產(chǎn)品都在進(jìn)口國接受了第51條第1款(b)項(xiàng)規(guī)定的檢測。

       QP必須符合指令2001/83/EC第49條規(guī)定的資格要求。制造商應(yīng)有一個(gè)固定的QP持續(xù)履行其職責(zé)。

       QP的責(zé)任可以委派，但只能委派給其他有資格的人。

       5.2、在EC/EEA生產(chǎn)的產(chǎn)品的批次測試和放行

       附錄16第5條所述的在歐共體/歐共體生產(chǎn)的產(chǎn)品的批次測試和放行有幾種不同的情況。可分為以下幾種情況：

       5.2.1、所有的生產(chǎn)都在一個(gè)單獨(dú)的許可地點(diǎn)進(jìn)行

       這是QP對生產(chǎn)現(xiàn)場的質(zhì)量體系有直接影響的最簡單的場景(圖1)。在規(guī)定的體系內(nèi)，為成品批次提供放行簽字的QP通常需承擔(dān)個(gè)人對此的責(zé)任。

       某些檢查和控制可以委托給質(zhì)量組織內(nèi)的其他人。受過專門培訓(xùn)的質(zhì)量人員可以在車間進(jìn)行批記錄審核，可以簽署環(huán)境監(jiān)測報(bào)告和關(guān)鍵系統(tǒng)報(bào)告。分析測試協(xié)議可以由實(shí)驗(yàn)室主管簽署。

       偏差調(diào)查報(bào)告可由質(zhì)量保證人員簽署。QP只需要執(zhí)行批放行的最后一個(gè)簽名。最后這個(gè)簽名不能委托。

       5.2.2、同一公司內(nèi)不同地點(diǎn)的不同生產(chǎn)階段

       上市許可持有人的QP負(fù)責(zé)對所有階段的成品批次進(jìn)行簽字放行(圖2)。他可以考慮對這些階段負(fù)責(zé)的相關(guān)QP對早期階段的確認(rèn)。即使生產(chǎn)是在同一家公司，每個(gè)生產(chǎn)場地都應(yīng)該有QP，以保證相關(guān)中間產(chǎn)品的放行。最后，QP簽字放行成品批次可能依靠他們。此外，質(zhì)量協(xié)議將非常有助于定義責(zé)任，即使是在同一家公司生產(chǎn)而且歐盟GMP指南附錄也未要求有質(zhì)量協(xié)議。

       5.2.3、生產(chǎn)的某些中間階段外包給不同的公司

       在這種情況下，對于不同的公司，合同接受方的QP必須確認(rèn)相關(guān)階段，并需要一份質(zhì)量協(xié)議來定義相關(guān)的責(zé)任。

       上市許可持有者的QP對成品批次進(jìn)行簽字放行，并可考慮外包階段的QP的確認(rèn)。

       5.2.4、批量生產(chǎn)的一批產(chǎn)品在不同的地點(diǎn)組裝成幾個(gè)成品批次，在一個(gè)產(chǎn)品上市許可下放行

       在這種情況下，有兩種可能的放行簽字情形：

       ---批量生產(chǎn)場地的QP對所有的成品批次進(jìn)行放行簽字，并依賴于組裝場地的QP對組裝的確認(rèn)。

       ---最終組裝場地的QP對成品批次進(jìn)行放行簽字，依賴于批量生產(chǎn)QP的確認(rèn)。

       第二部分：中國MAH體系下QP制度的反思

       目前中國實(shí)施的MAH制度和QP制度，都源于歐盟的經(jīng)驗(yàn)和實(shí)踐。雖然中國和歐盟地域、法規(guī)、社會(huì)制度和習(xí)俗差距巨大，但是對于需要高度管控的制藥行業(yè)來說，從歐盟對于QP的規(guī)范來看，學(xué)習(xí)和借鑒歐盟制度還是很有裨益的。

       筆者在下面提出10個(gè)涉及中國制藥企業(yè)MAH框架下QP的問題，供各位制藥同仁反思：

       問題1-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP的地位？

       問題2-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP的具體職責(zé)？

       問題3-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP的資質(zhì)？

       問題4-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP和藥政部門、制藥企業(yè)之間的隸屬關(guān)系？

       問題5-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP備案的具體要求？

       問題6-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP對于分段生產(chǎn)和放行產(chǎn)品所應(yīng)該承擔(dān)的責(zé)任？

       問題7-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP需要接受的持續(xù)職業(yè)教育要求？

       問題8-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP國籍問題？

       問題9-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了QP對于臨床樣品的監(jiān)管責(zé)任？

       問題10-在國內(nèi)，什么法規(guī)確定了藥物警戒工作中QP的職責(zé)和作用？

       我相信，上面部分是有答案的，盡管這些答案可能需要盡快修訂。而同時(shí)，就我自己的工作經(jīng)驗(yàn)和所知，我也相信，上面很多問題是沒有答案的。隨著2019年12月1日新修訂《藥品管理法》的實(shí)施，中國已經(jīng)正式實(shí)施MAH制度。希望藥政部門抓緊時(shí)間，盡快針對上述問題來起草或者修訂法規(guī)和規(guī)范，以快速建立藥品法規(guī)體系中發(fā)揮關(guān)鍵作用的QP制度。

       參考文獻(xiàn)

       1- EC官網(wǎng)

       2- EMA官網(wǎng)

       3- NMPA官網(wǎng)

       4- 中國GMP（2010版）

       5- 藥品管理法（20190826修訂）

       作者簡介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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