隨著2019年修訂版《藥品管理法》頒布實(shí)施，中國(guó)制藥企業(yè)將面臨一波新法規(guī)和指南的洗禮，并且也必然隨著新法規(guī)的發(fā)布而調(diào)整內(nèi)部的管理體系。2020年3月底，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《藥品注冊(cè)管理辦法》和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》。這兩部法規(guī)對(duì)行業(yè)的影響還沒(méi)有消退，在這個(gè)周日（4月26日），國(guó)家藥監(jiān)局又發(fā)布了新版GCP和《生物制品》GMP附錄修訂版。按照這個(gè)架勢(shì)，估計(jì)中國(guó)制藥行業(yè)的小伙伴們將會(huì)度過(guò)一個(gè)非常充實(shí)的五一勞動(dòng)節(jié)了。

       在本次修訂之前，《生物制品》GMP附錄屬于在2011年3月發(fā)布的中國(guó)GMP附錄3。在實(shí)施《**管理法》和新冠肺炎疫情爆發(fā)的綜合局面下誕生的這部GMP修訂稿到底有哪些變化呢？筆者根據(jù)自己的工作經(jīng)驗(yàn)和行業(yè)認(rèn)知，為各位解析如下。

       變化一：生物制品分類范圍進(jìn)行了調(diào)整

       針對(duì)生物制品的產(chǎn)品類別，下面展示了新舊文件對(duì)比情況：

       解析：新版文件對(duì)于生物制品分類中的**內(nèi)容進(jìn)行了修訂，使用**來(lái)統(tǒng)一描述，而不是再采用細(xì)菌類**和病毒類**分開(kāi)介紹。

       變化二：對(duì)于從業(yè)人員素質(zhì)和資質(zhì)要求進(jìn)行了調(diào)整

       解析：人員管理方面的變化有：

       ※增加了要求，要求企業(yè)加強(qiáng)對(duì)關(guān)鍵人員的培訓(xùn)和考核，培訓(xùn)內(nèi)容至少包括相關(guān)法律法規(guī)、安全防護(hù)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等，并強(qiáng)調(diào)每年考核。

       ※對(duì)于生物制品企業(yè)關(guān)鍵人員資質(zhì)增加了學(xué)歷、職稱和工作年限要求，提高了行業(yè)準(zhǔn)入資格。

       ※對(duì)于從事卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)的人員的安全要求，增加了內(nèi)容，并且提出更具體要求。

       變化三：強(qiáng)化生物安全管理

       這一版生物制品GMP附錄增加了生物安全管理要求，例如第五條規(guī)定：生物制品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)質(zhì)量管理過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)按照國(guó)家有關(guān)生物安全管理法律法規(guī)、生物制品生產(chǎn)檢定用菌毒種管理規(guī)程等建立完善生物安全管理制度體系，應(yīng)當(dāng)對(duì)包括生物原材料、輔料、生產(chǎn)制造過(guò)程及檢定等整個(gè)生物制品生產(chǎn)活動(dòng)的生物安全進(jìn)行評(píng)估，并采取有效的控制措施。另外，后面的第四十七條也提到：禁止使用來(lái)自牛海綿狀腦病疫區(qū)的牛源性材料，并應(yīng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》的相關(guān)要求。

       可以預(yù)見(jiàn)的是，在未來(lái)一段時(shí)間針對(duì)生物制品企業(yè)的檢查中，檢查人員會(huì)重點(diǎn)檢查生物安全制度完善性和落地性。

       變化四：對(duì)**生產(chǎn)企業(yè)提出特定要求

       這版新修訂《生物制品》GMP附錄涉及**的重要條款如下：

       第四十五條 **制品的生產(chǎn)設(shè)計(jì)應(yīng)使相關(guān)設(shè)備的生產(chǎn)能力與生產(chǎn)規(guī)模相匹配。

       第五十六條 **生產(chǎn)所用佐劑應(yīng)與藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)或備案的相關(guān)生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；佐劑的供應(yīng)商、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更應(yīng)經(jīng)過(guò)充分研究和驗(yàn)證，并按照國(guó)家相關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行批準(zhǔn)、備案或年度報(bào)告。

       第五十九條 **生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)采用信息化手段如實(shí)記錄生產(chǎn)、檢驗(yàn)過(guò)程中形成的所有數(shù)據(jù)，確保生產(chǎn)全過(guò)程持續(xù)符合法定要求。對(duì)于人工操作（包括人工操作、觀察及記錄等）步驟，應(yīng)將該過(guò)程形成的數(shù)據(jù)及時(shí)錄入相關(guān)信息化系統(tǒng)或轉(zhuǎn)化為電子數(shù)據(jù)，確保相關(guān)數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整和可追溯。

       第六十二條 應(yīng)對(duì)**等生物制品的質(zhì)量進(jìn)行趨勢(shì)分析，全面分析并及時(shí)處置工藝偏差及質(zhì)量差異，對(duì)發(fā)生的偏差應(yīng)如實(shí)記錄并定期回顧。

       解析：

       ※新增第四十五條內(nèi)容，顯示了國(guó)家將逐漸整合**的動(dòng)向。這個(gè)動(dòng)向不是這個(gè)GMP附錄第一次提出，而是在2018年發(fā)生長(zhǎng)生事件以后就被逐步提出的；需要**企業(yè)高度關(guān)注。

       ※新增佐劑的管理要求是為了配合注冊(cè)法規(guī)的調(diào)整提出的。因?yàn)閲?guó)家藥監(jiān)局審評(píng)中心對(duì)于**企業(yè)使用佐劑提出更多要求，而不能將佐劑視為一般輔料來(lái)管理。

       ※新增第五十九條對(duì)于**行業(yè)估計(jì)影響最大。如果**企業(yè)生產(chǎn)工藝中手工操作偏多，實(shí)施第五十九條要求的改造是具有較大難度的。但是鑒于官方對(duì)于**企業(yè)實(shí)施持續(xù)嚴(yán)格監(jiān)管的目的，因此說(shuō)，這一條的最終實(shí)施是必然的。但是官方也考慮到行業(yè)特點(diǎn)，因此允許這一條的實(shí)施延期到2022年的7月1日。對(duì)于目前正在開(kāi)發(fā)的**產(chǎn)品，需要在開(kāi)發(fā)階段，就考慮這些條款影響。

       ※第六十二的增加則是對(duì)于**生產(chǎn)中偏差管理的強(qiáng)化，企業(yè)必須在以后把生產(chǎn)中所有偏差注明，提交給批簽發(fā)機(jī)構(gòu)來(lái)審核。可以預(yù)測(cè)的是，以后**批簽發(fā)難度會(huì)加大。

       變化五：生物制品原液合批問(wèn)題的變化

       本版文件新增的第四十六條最讓行業(yè)關(guān)注，內(nèi)容涉及行業(yè)持續(xù)關(guān)注的原液合批問(wèn)題：為保證上市產(chǎn)品的溯源和追蹤，半成品配制應(yīng)來(lái)源于一批原液，若采用多批次原液混合配制單批半成品，應(yīng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》等相關(guān)規(guī)定。

       在目前正在修訂的《中華人民共和國(guó)藥典》2020版草案中也對(duì)類似內(nèi)容進(jìn)行了調(diào)整。例如《人用重組DNA蛋白制品總論》修訂稿提到：在進(jìn)行充分和評(píng)估后，允許原液合批。

       總結(jié)

       總體而言，雖然這版修訂稿好像對(duì)于生物制品硬件設(shè)施沒(méi)有提出新要求，但是要實(shí)現(xiàn)最新版文件要求，企業(yè)對(duì)于某些硬件進(jìn)行提高也是不可避免的。例如要滿足第五十九條件，識(shí)別對(duì)生產(chǎn)設(shè)備數(shù)據(jù)捕獲系統(tǒng)進(jìn)行改造或者投資。另外，雖然關(guān)于生物安全的內(nèi)容要求沒(méi)有提到具體硬件改造要求，但是如果生物制品企業(yè)按照相關(guān)國(guó)標(biāo)實(shí)施，對(duì)于某些硬件改造也是不可避免的。

       總之，隨著新版法規(guī)的實(shí)施，不管是已上市生物制品的生產(chǎn)，還是研發(fā)成本都會(huì)相應(yīng)提高。

       說(shuō)明：本文不構(gòu)成價(jià)值判斷和投資建議。

       參考文獻(xiàn)

       1- 中國(guó)GMP生物制品附錄（2020年修訂版）

       2- 中國(guó)藥典2020版草案

       3- **管理法

       4- 藥品管理法（2019年修訂版）

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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