鐮狀細胞病（SCD）是一種遺傳性紅細胞紊亂疾病，由于紅細胞內(nèi)血紅蛋白異常導(dǎo)致紅細胞呈"C"或"鐮刀"狀而得名，臨床表現(xiàn)為貧血、反復(fù)感染和周期性疼痛等。在美國大約有10 萬名 SCD 患者，平均預(yù)期壽命為40-60歲。

       目前，該病的治療方法包括藥物治療、輸血和干細胞移植。干細胞移植被認為是目前唯一可治愈該病的療法，但由于合適的供體難尋，在臨床上有一定的局限性。而治療SCD藥物也是非常有限，當前獲批的僅有Hydroxyurea（羥基脲）和Endari（L-谷氨酰胺口服粉劑），其中羥基脲雖然療效顯著，能降低血管阻塞危象( VOCs)50%的發(fā)生率，但會引起嚴重的毒副反應(yīng)，且有一定的致癌風(fēng)險，使用受限制。L-谷氨酰胺口服粉劑由Emmaus Medical公司研發(fā)，2017年被FDA批準用于治療5歲及以上的SCD患者，是近20年來第一個獲得批準用于SCD患者的治療藥物。

       雖然獲批治療SCD的藥物就兩款，但是目前布局該領(lǐng)域的企業(yè)卻不少，其中諾華的crizanlizumab和Global Blood Therapeutics（GBT）公司的voxelotor進展最快，上市（獲新藥）申請已被FDA受理，并且均獲得優(yōu)先審查資格，預(yù)計2020年就會收到FDA的具體回復(fù)，輝瑞的Rivipansel處于三期臨床，然而卻慘遭失敗。下面筆者將為大家詳細介紹部分SCD在研藥物。

       諾華--crizanlizumab

       crizanlizumab是一款人源化抗P選擇素(P選擇素是一種在血管內(nèi)皮細胞和血小板上發(fā)現(xiàn)的粘接分子，有助于細胞間的相互作用，從而造成多細胞粘連和聚集，進而阻塞血管，是造成VOC的主要因素之一)單克隆抗體，通過靜脈注射方式給藥,用于預(yù)防鐮狀細胞貧血癥（SCD）患者的血管阻塞危機（VOC）。

       crizanlizumab 是諾華于2016年以6.65 億美元收購美國制藥商 Selexys時得到的，曾獲得FDA頒發(fā)的突破性療法認定。此次上市申請是基于一項名為SUSTAIN的2期臨床試驗結(jié)果。試驗結(jié)果顯示，crizanlizumab與安慰劑組對比，不僅將患者每年需要接受醫(yī)療就診的VOC事件的中位發(fā)生率降低了45.3%，還顯著提高了在治療過程中未發(fā)生任何VOC的患者比例，以及顯著延緩了第一起VOC事件的發(fā)生。

       Global Blood Therapeutics（GBT）--voxelotor

       voxelotor是一種每日一次的口服療法，通過增加血紅蛋白對氧的親和力來發(fā)揮治療SCD的作用。曾被FDA授予治療SCD的突破性藥物資格、快速通道地位、孤兒藥資格和罕見兒科疾病資格。

       voxelotor的新藥申請是基于III期臨床研究HOPE的結(jié)果，該研究是在12歲及以上的SCD患者中展開，旨在評估2種劑量水平的voxelotor（1500mg和900mg，每日一次口服給藥）與安慰劑治療SCD的療效和安全性。最終研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，voxelotor可顯著增加血紅蛋白水平、降低溶血生物標志物。并且GBT公司也正在開展一項IIa期研究HOPE-KIDS 1，旨在評估voxelotor治療SCD兒科患者（4-17歲）的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)、探索性療效。

       輝瑞--rivipansel

       Rivipansel是一種擬糖物，作為泛選擇素拮抗劑發(fā)揮作用，可與選擇素家族的三個成員（E-、P-、L-選擇素）結(jié)合，通過阻止損傷內(nèi)皮細胞上的選擇素蛋白與白細胞上受體進行結(jié)合，抑制白細胞粘附于發(fā)炎的微血管上。該藥最初由GlycoMimetics公司發(fā)現(xiàn)， 2011年授權(quán)給輝瑞。

       Rivipansel通過皮下注射給藥，已被FDA授予孤兒藥資格和快速通道資格。近日輝瑞宣布rivipansel治療SCD相關(guān)血管阻塞性危象（VOC）的關(guān)鍵性III期臨床研究RESET失敗，未達到主要和關(guān)鍵次要療效終點。

       Imara--IMR-687

       Imara是一家專注于開發(fā)用于SCD及其他血紅蛋白病創(chuàng)新療法的生物制藥公司，其候選藥物IMR-687，是一種選擇性血細胞磷酸二酯酶-9抑制劑（PED9i），通過同時減輕細胞的鐮狀化和血管堵塞發(fā)揮作用。

       2018年2月，Imara啟動了一項IIa期劑量遞增研究，在成人SCD患者評估IMR-687的潛力。在今年6月份舉辦的歐洲血液學(xué)協(xié)會大會上， IMR-687的IIa臨床試驗顯示其具有用于減少紅細胞淤血和血管阻塞的潛力。并且IMR-687是口服給藥，每日一次，患者依從性好。

       Bluebird bio--LentiGlobin BB305

       LentiGlobin BB305是一種潛在的一次性基因療法，通過慢病毒載體將表達正常血紅蛋白β亞基的基因（β-珠蛋白基因）在體外植入到從患者體內(nèi)取出的造血干細胞中，然后將這些經(jīng)過修飾的細胞通過自體干細胞移植植入患者體內(nèi)，有望解決導(dǎo)致β地中海貧血（TDT）和SCD的根本遺傳病因。

       目前，LentiGlobin BB305正被開發(fā)用于β地中海貧血（TDT）和重度鐮狀細胞病（SCD）的治療。今年5月，EMA已有條件批準Zynteglo（即LentiGlobin BB305）用于適合造血干細胞（HSC）移植但沒有人類白細胞抗原（HLA）匹配的HSC供體、年齡在12歲以上、非β0/β0基因型輸血依賴性β地中海貧血（TDT）患者，而且近日EMA批準了Zynteglo的精細商業(yè)藥品制造規(guī)范 。在美國，F(xiàn)DA也已授予Zynteglo治療TDT的孤兒藥資格和突破性藥物資格，預(yù)計今年年底前Bluebird bio會向FDA提交申請文件。然而LentiGlobin BB305治療SCD的進展較慢，其治療重度SCD處于I/II期研究HGB-206階段。

       CRISPR Therapeutics--CTX001

       CTX001由基因編輯公司CRISPR Therapeutics與合作伙伴Vertex制藥公司共同開發(fā)，是一種實驗性的、自體的、CRISPR/Cas9基因編輯的造血干細胞療法，有潛力成為一種一次性的、潛在治愈療法，目前正評估其治療TDT患者和重度SCD患者的潛力。

       研究發(fā)現(xiàn)，患者的造血干細胞經(jīng)過CRISPR/Cas基因編輯，可在紅細胞中產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF），這說明CTX001有可能緩解TDT患者的輸血需求，以及SCD患者痛苦且致衰性的鐮狀危象。 今年1月， FDA授予CTX001治療SCD的快速通道資格，4月FDA授予其治療TDT的快速通道資格。今年2月， CTX001治療TDT的一項I/II期研究已完成首例患者給藥，其治療重度SCD I/II期研究也已入組了首例患者，目前這2項研究的患者招募仍在進行中。

       Gamida Cell--Cordln

       Cordln是一種冷藏保存的干/祖細胞產(chǎn)品，是由位于耶路撒冷的生物技術(shù)公司Gamida Cell開發(fā)的一款治愈性SCD療法。目前正在評估Cordln治療SCD和地中海貧血的潛力，處于I/II期臨床研究階段。

       Gamida Cell是使用擴增臍帶血干細胞治療血液惡性疾病的領(lǐng)跑者，Gamida將臍帶血干細胞與分子煙酰胺一起孵育，用于血液惡性腫瘤治療時，該產(chǎn)品被稱為NiCord®，用于血紅蛋白病如鐮狀細胞病或地中海貧血治療時，產(chǎn)品名則是CordIn™。目前NiCord已經(jīng)獲得FDA的突破性治療藥物認定，并且被FDA和EMA均認定為孤兒藥，處于III期臨床試驗階段。

       Modus Therapeutics--sevuparin

       Modus是一家私人控股的瑞典醫(yī)藥公司，致力于開發(fā)治療SCD的創(chuàng)新療法。其候選藥物sevuparin，是一種經(jīng)過修飾的創(chuàng)新性、專有多糖藥物，由于其多模態(tài)作用機制而具有抗黏附、抗聚集和抗炎作用，有潛力恢復(fù)SCD兒童和成人患者的血液流動并防止進一步出現(xiàn)微血管阻塞。

       目前sevuparin正在開展一項II期臨床研究，旨在評估sevuparin靜脈注射劑型治療SCD患者急性血管閉塞性危機的潛力，并且2018年11月FDA也已批準sevuparin皮下注射治療SCD的1期臨床試驗申請。

       諾和諾德--EPI01

       EPI01是一種口服復(fù)方藥，由固定劑量的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1抑制劑地西他濱和胞嘧啶核苷脫氨酶抑制劑四氫尿苷組成，具有潛在的增加HbF數(shù)量的作用。該藥最初由EpiDestiny公司研發(fā)，2018年授權(quán)給諾和諾德，由兩家共同開發(fā)EPI01治療SCD和β-地中海貧血，piDestiny保留繼續(xù)開發(fā)EPI01用于腫瘤學(xué)領(lǐng)域的全部權(quán)利。

       目前，F(xiàn)DA已授予EPI01罕見兒科病藥物資格、快速通道地位、罕見病藥物資格。已完成的一項I期研究證實，經(jīng)過8周治療后，EPI01使SCD患者血液中HbF水平升高，同時安全性良好，有望作為一種安全且很有意義的SCD疾病修飾療法。

       賽諾菲--BIVV-003

       BIVV-003是賽諾菲旗下公司Bioverativ（2016年成立，2017年從百健分拆獨立上市，2018年被賽諾菲收購）正在開發(fā)基因修飾自體細胞療法，目前處于臨床前測試階段。

       Bioverativ計劃在2018年提交一份實驗性新藥申請，啟動BIVVOO3治療SCD的I/II期臨床研究。

       參考資料：

       [1] A Glance At Potential Therapies For Sickle Cell Disease

       [2] Novo moves into sickle cell with $400M EpiDestiny deal[2] Novo Nordisk Ties Up Sickle Cell Disease Treatment in $400M Deal