歐盟和美國(guó)作為世界主流醫(yī)藥市場(chǎng)，對(duì)于全球制藥行業(yè)而言，他們的法規(guī)變化和趨勢(shì)演變一直是行業(yè)關(guān)注重點(diǎn)。近期，歐美完成GMP認(rèn)證相互承認(rèn)的最后工作，互認(rèn)進(jìn)入一個(gè)新的歷史階段。隨著美國(guó) FDA根據(jù) 2017 年 3 月與歐盟達(dá)成的互認(rèn)協(xié)議（MRA），完成了對(duì)所有 28 個(gè)歐盟成員國(guó)藥品檢查機(jī)構(gòu)的能力評(píng)估。下一步，美國(guó) FDA 和歐盟當(dāng)局可能很快就會(huì)開始考慮如何以及是否共享與印度和中國(guó)相關(guān)的場(chǎng)地檢查信息。這些最新動(dòng)向都需要中國(guó)制藥企業(yè)給與高度關(guān)注。

       近期，為了回應(yīng)行業(yè)關(guān)注，EMA發(fā)布了關(guān)于歐美互認(rèn)的最新問答文件《Questions & Answers on the impact of Mutual Recognition Agreement between the European Union and the United States as of 11 July 2019》。筆者對(duì)此文件進(jìn)行了翻譯和解析，希望可以為中國(guó)制藥行業(yè)人員提供幫助。

       問1：自2017年11月1日起，有哪些措施？

       答：互認(rèn)協(xié)議中與檢查互認(rèn)有關(guān)的條款自2017年11月1日開始實(shí)施。此里程碑是在2017年6月由EU確認(rèn)美國(guó)FDA有能力、有人力和程序以等同于EU的水平執(zhí)行GMP檢查之后確定的。2017年11月1日，F(xiàn)DA已確認(rèn)了8個(gè)成員國(guó)的檢查能力（奧地利、克羅地亞、法國(guó)、意大利、馬耳他、西班牙、瑞典和英國(guó)）。FDA確認(rèn)了其它成員國(guó)的能力：

2018年3月1日：捷克、希臘、匈牙利和羅馬尼亞。

2018年6月1日：愛爾蘭和立陶宛;

2018年9月14日：葡萄牙;

2018年11月16日：比利時(shí)、丹麥、芬蘭和拉脫維亞;

2018年11月28日：愛沙尼亞;

2019年2月7日：波蘭和斯洛文尼亞;

2019年4月29日：保加利亞和塞浦路斯;

2019年6月10日：盧森堡和荷蘭;

2019年6月26日：德國(guó);

2019年7月11日：斯洛伐克。

       問2：此互認(rèn)協(xié)議是否意味著自2017年11月1日起，EU和美國(guó)的監(jiān)管人員會(huì)停止對(duì)另一方領(lǐng)土實(shí)施GMP檢查？

       答2：自2017年11月1日起，EU成員國(guó)將不會(huì)重復(fù)FDA已執(zhí)行過的檢查。同時(shí)，預(yù)計(jì)FDA也不會(huì)重復(fù)進(jìn)行經(jīng)認(rèn)可的藥監(jiān)當(dāng)局已執(zhí)行過的檢查。

       在例外情況下，EU和FDA都保留權(quán)力在任何時(shí)間對(duì)另一方領(lǐng)土執(zhí)行檢查。

       問3：此互認(rèn)協(xié)議意味著自2017年11月1日起，EU和美國(guó)藥監(jiān)人員可以依賴于對(duì)方的GMP檢查，這種依賴除了本土的檢查，是否還包括EU和美國(guó)以外的地區(qū)？

       答3：剛開始，EU和FDA將關(guān)注于在其對(duì)應(yīng)的領(lǐng)土內(nèi)所實(shí)行的檢查。但是，EU和FDA也可以選擇依賴于經(jīng)過認(rèn)可的藥監(jiān)當(dāng)局對(duì)位于其對(duì)應(yīng)領(lǐng)土以外的生產(chǎn)場(chǎng)所簽發(fā)的檢查報(bào)告。參見MRA的GMP部分附錄第3（1）條。請(qǐng)注意，MRA中關(guān)于接受在美國(guó)或歐盟以外進(jìn)行的檢查結(jié)果的規(guī)定尚未實(shí)施，進(jìn)一步的指南將在適當(dāng)時(shí)候公布。

       問4：此協(xié)議與1998年簽定的互認(rèn)協(xié)議有何區(qū)別？

       答4：EU和美國(guó)于1998年簽署了歐洲共同體與美國(guó)的互認(rèn)協(xié)議。協(xié)議包括一份藥業(yè)附錄，為雙方GMP檢查提供了可信性。但是，該協(xié)議從未全面實(shí)施過。2017年對(duì)部門附錄的修正是基于1998年MRA的。它得益于EU和美國(guó)在過去數(shù)年中在GMP檢查方面各種合作嘗試。

       問5：哪些產(chǎn)品是包括在互認(rèn)協(xié)議范圍內(nèi)的？

       答5：修訂后的部分附錄覆蓋了人藥中很寬的范圍，還包括有生物藥品和獸藥，但人血、血漿、組織和器官以及獸藥免疫藥品除外。本協(xié)議目前的操作范圍僅包括人用醫(yī)藥產(chǎn)品，不包括**和血漿衍生產(chǎn)品。

       涵蓋的產(chǎn)品：

       已上市各種人用藥物劑型藥物，如片劑、膠囊、軟膏和注射劑，包括：

       −醫(yī)用氣體;

       -**藥物或**生物制品;

       -草藥(植物)產(chǎn)品(如屬藥用產(chǎn)品);

       −順勢(shì)療法的產(chǎn)品。

       上市的生物制品：

       -治療性生物技術(shù)衍生的生物制品;

       −過敏性產(chǎn)品。

       中間體。

       活性藥物成份或原料藥。

       請(qǐng)同時(shí)參閱EMA網(wǎng)站MRA網(wǎng)頁

       問6：目前哪些產(chǎn)品是排除在互認(rèn)協(xié)議范圍以外的？

       答6：獸藥產(chǎn)品不會(huì)立即包括在協(xié)議的運(yùn)作范圍內(nèi)，但EC和FDA于2019年5月達(dá)成一致最遲將于2019年12月15日會(huì)考慮將其包括在其中。人用**和血漿衍生物不會(huì)立即包括在協(xié)議的運(yùn)作范圍內(nèi)，但最遲將于2022年7月15日會(huì)考慮將其包括在其中。

       問7：組合產(chǎn)品如果在美國(guó)是由FDA的CDER和CBER的監(jiān)管，并在歐盟注冊(cè)為"醫(yī)療產(chǎn)品"，是否包括在范圍內(nèi)？

       答7：適用產(chǎn)品范圍是由第4條和部門附錄3內(nèi)的條款定義的。屬于此范圍的產(chǎn)品則包括在MRA里。

       問8：接下來會(huì)發(fā)生什么事情？

       答8：FDA于2019年7月11日確認(rèn)所有歐盟成員國(guó)對(duì)人用藥物的檢查能力之后，MRA的實(shí)施工作將繼續(xù)進(jìn)行，以便將MRA的操作范圍擴(kuò)大到獸藥、人用**和人用血漿衍生產(chǎn)品。

       問9：從哪里可以找到被認(rèn)可當(dāng)局更新后清單？

       答9：EU會(huì)發(fā)布被認(rèn)可的藥監(jiān)當(dāng)局清單。此清單將在FDA認(rèn)可一個(gè)成員國(guó)有能力進(jìn)行人藥/和或獸藥檢查之后定期更新。

       問10：現(xiàn)在能停止進(jìn)口檢測(cè)嗎？

       答10：是的。關(guān)于批量測(cè)試的條款正如預(yù)見的那樣，作為MRA的GMP部分的附件第9條的內(nèi)容，已于2019年7月11日生效。第9條豁免的條件是，所有歐盟成員國(guó)對(duì)MRA附錄2中所列的人用藥物給與認(rèn)可，因此目前僅適用于MRA范圍內(nèi)的人用藥物(見Q5中的產(chǎn)品)。從2019年7月11日,歐盟成員國(guó)的質(zhì)量授權(quán)人將免除其執(zhí)行指令2001/83/EC第51條第1款規(guī)定的管控人用藥品的責(zé)任, 只要他們證實(shí)該產(chǎn)品是在美國(guó)生產(chǎn)的，并在美國(guó)進(jìn)行了控制。每批/批號(hào)應(yīng)附有由生產(chǎn)商簽發(fā)的檢驗(yàn)報(bào)告(與WHO的藥品質(zhì)量框架認(rèn)證文件保持一致)，證明該產(chǎn)品符合上市許可的要求，并由負(fù)責(zé)放行該批/批次的人員簽署。

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       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。