質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 風(fēng)險(xiǎn)源于認(rèn)知

       隨著當(dāng)今藥品生產(chǎn)行業(yè)內(nèi)外部日趨復(fù)雜的環(huán)境及各藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的大力推動(dòng)，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（Quality Risk Management, QRM）已成為藥品生產(chǎn)企業(yè)良好運(yùn)營(yíng)及發(fā)展的重要工具。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是一種事先的、有組織的活動(dòng)，要求企業(yè)基于各種歷史數(shù)據(jù)、理論分析及風(fēng)險(xiǎn)涉眾，對(duì)所有風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)過程進(jìn)行分析和評(píng)估，識(shí)別潛在風(fēng)險(xiǎn)；進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果來決定所需采用的控制方法，從而達(dá)到質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是制藥質(zhì)量體系（Pharmaceutical Quality System, PQS）中兩個(gè)"助推器"之一，也是制藥配液技術(shù)應(yīng)用過程中的關(guān)鍵內(nèi)容。應(yīng)采用合適的風(fēng)險(xiǎn)管理工具和方法來識(shí)別、確定和控制制藥配液系統(tǒng)整個(gè)生命周期各活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，包括系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造、安裝、確認(rèn)及運(yùn)行等。

       在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作開始前，應(yīng)確認(rèn)合適的人員組成制藥配液系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組。制藥配液系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組成員的職責(zé)主要為遵守、執(zhí)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序；確保按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的規(guī)定執(zhí)行各種活動(dòng)，收集并分析從所有活動(dòng)中獲得的數(shù)據(jù)，并完成有關(guān)文件的操作。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組人員應(yīng)當(dāng)來自學(xué)科和領(lǐng)域的專家小組，團(tuán)隊(duì)成員應(yīng)具備與配液系統(tǒng)、相關(guān)控制及用戶期望有關(guān)的知識(shí)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估項(xiàng)目小組成員可以包括：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組負(fù)責(zé)人、產(chǎn)品研發(fā)專家（如適用）、工藝研發(fā)專家（如適用）、技術(shù)轉(zhuǎn)移人員（如適用）、生產(chǎn)操作最終用戶、工程維護(hù)/技術(shù)支持負(fù)責(zé)人、質(zhì)量部門項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量檢驗(yàn)負(fù)責(zé)人（實(shí)驗(yàn)室操作、樣品管理、確認(rèn)支持）、廠房設(shè)計(jì)負(fù)責(zé)人、工藝設(shè)計(jì)負(fù)責(zé)人、設(shè)備設(shè)計(jì)負(fù)責(zé)人（包括配液系統(tǒng)、自控系統(tǒng)供應(yīng)商，如適用）、公用工程設(shè)計(jì)負(fù)責(zé)人與項(xiàng)目經(jīng)理/小組負(fù)責(zé)人（設(shè)計(jì)、建造、調(diào)試和確認(rèn)等，如適用）。

       ICH Q9中關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（Quality Risk Management, QRM）的定義為：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是質(zhì)量管理方針、程序及規(guī)范在評(píng)估、控制、溝通和回顧風(fēng)險(xiǎn)時(shí)的系統(tǒng)應(yīng)用。

       "風(fēng)險(xiǎn)( Risk )"由兩個(gè)關(guān)鍵因素構(gòu)成：危害發(fā)生的可能性與危害發(fā)生的嚴(yán)重性。有效地管理風(fēng)險(xiǎn)就是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的這兩個(gè)因素的控制。QRM是通過掌握足夠的知識(shí)、事實(shí)、數(shù)據(jù)后，前瞻性地推斷未來可能會(huì)發(fā)生的事件，通過風(fēng)險(xiǎn)控制，避免危害發(fā)生，其程序及為標(biāo)準(zhǔn)流程模式圖包含識(shí)別潛在風(fēng)險(xiǎn)、分析潛在風(fēng)險(xiǎn)、評(píng)價(jià)潛在風(fēng)險(xiǎn)與控制潛在風(fēng)險(xiǎn)（圖1）。

       圖1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原理圖

       風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)適用于制藥配液系統(tǒng)的各個(gè)層級(jí)，評(píng)估范圍可涵蓋項(xiàng)目、單個(gè)活動(dòng)或具體事項(xiàng)等。在不同情境中，所使用的評(píng)估工具和技術(shù)可能會(huì)有差異。

       一、風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別

       風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別是指根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)問題或風(fēng)險(xiǎn)描述，系統(tǒng)地利用信息來確定可能的危害（危險(xiǎn)）因素的過程。這種信息可以是歷史數(shù)據(jù)、理論分析、指導(dǎo)性的意見等。風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別針對(duì)的是"什么事項(xiàng)可以導(dǎo)致錯(cuò)誤的發(fā)生？" 這一問題，包括確定其可能的后果。針對(duì)配液系統(tǒng)可從以下方面考慮：

       - 配液工序關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如含量、可見異物、pH等；

       - 配液工序關(guān)鍵工藝參數(shù)，如溫度、壓力、攪拌轉(zhuǎn)速、時(shí)間等；

       - 配液系統(tǒng)，如不銹鋼配液系統(tǒng)、一次性配液系統(tǒng)；

       - 自控系統(tǒng)；

       - 公用工程。

       二、風(fēng)險(xiǎn)分析

       風(fēng)險(xiǎn)分析是對(duì)所關(guān)聯(lián)已經(jīng)確認(rèn)了的危害因素進(jìn)行估計(jì)。將危害發(fā)生的可能性及其危害嚴(yán)重性聯(lián)系起來的一種定性或定量過程，并要考慮其是否具有可檢測(cè)性。風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)可從以下方面考慮：

       - 產(chǎn)品質(zhì)量

       - 系統(tǒng)失效/故障

       - 數(shù)據(jù)可靠性

       - 公用工程設(shè)施

       在制藥配液系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程中，風(fēng)險(xiǎn)分析是最重要的環(huán)節(jié)，需要有豐富經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員以及質(zhì)量相關(guān)人員共同完成。如果在風(fēng)險(xiǎn)分析過程中，由于人員的專業(yè)技術(shù)或者評(píng)估理解出現(xiàn)差錯(cuò)，有可能會(huì)造成本來風(fēng)險(xiǎn)很高的因素被誤評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而對(duì)其忽略控制，造成產(chǎn)品的質(zhì)量缺陷，甚至?xí)绊懟颊叩挠盟幇踩换蛘弑緛砗艿偷娘L(fēng)險(xiǎn)被誤評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)，造成不必要的資源和成本的浪費(fèi)。因此在風(fēng)險(xiǎn)分析過程中，需要確保所有相關(guān)部門都參與評(píng)估及所有參與風(fēng)險(xiǎn)分析的人員理解風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估過程。

       三、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

       風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是將所確定和分析的風(fēng)險(xiǎn)與所給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較的過程。配液系統(tǒng)發(fā)生較高的風(fēng)險(xiǎn)可能有以下幾個(gè)方面：

       - 手動(dòng)操作造成人為失誤；- 設(shè)備選型和設(shè)計(jì)缺陷；

       - 所選部件無法完全滿足工藝過程需要；

       - 歷史上有缺陷的設(shè)施/工序；

       - 一個(gè)工序的具體內(nèi)容（批處理開始階段，批量轉(zhuǎn)換、轉(zhuǎn)移、后期維護(hù)）；

       - 新進(jìn)員工未經(jīng)培訓(xùn)或變更操作人員。

       專家簡(jiǎn)介：張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥用水系統(tǒng)、無菌與生物工藝系統(tǒng)的研究與實(shí)踐。全國大學(xué)生制藥工程設(shè)計(jì)競(jìng)賽委員會(huì)專家，國際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）水與蒸汽系統(tǒng)課題培訓(xùn)專家，國家藥品監(jiān)督管理局檢查員培訓(xùn)專家，中國藥典通則0261制藥用水課題組專家，國家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)規(guī)范》編委。