前言

       質(zhì)量風險管理是一種事先的、有組織的活動，要求企業(yè)基于各種歷史數(shù)據(jù)、理論分析、意見及風險涉眾，對所有風險相關過程進行分析和評價，識別出潛在風險；進而進行風險分級，通過風險評估的結果來決定所需采用的適宜控制方法，從而達到質(zhì)量風險管理的目的。ICH《Q9質(zhì)量風險管理》更是將其定義為貫穿整個產(chǎn)品生命周期，用于藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品質(zhì)量風險評估、控制、溝通和評審的系統(tǒng)化過程。除了《藥品年度報告管理規(guī)定》要求持有人報告藥品上市后風險管理計劃制定及實施情況外，注冊申請階段同樣要求申請人提交風險管理計劃，所以，結合整個產(chǎn)品生命周期來制定風險管理計劃，將是每個藥品生產(chǎn)企業(yè)迫切需要掌握的內(nèi)容。今天我們就換一種思路來聊一聊貫穿于產(chǎn)品整個壽命周期的風險管理計劃。

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       1 目的

       根據(jù)相關法律法規(guī)要求，從產(chǎn)品的設計開發(fā)開始開展風險管理評估，評價產(chǎn)品在安全性、有效性和質(zhì)量可控性等方面存在的風險，并根據(jù)風險的高低采取相應的改進預防措施，確保產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量可控。

       2 風險管理方針

       主動發(fā)現(xiàn)風險問題，有效控制風險項目，以前瞻性或回顧式方式全面評估產(chǎn)品質(zhì)量風險，最大限度的降低產(chǎn)品在壽命周期內(nèi)的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定的交付符合預期用途和注冊要求的產(chǎn)品，保護患者利益。

       3 產(chǎn)品概述

       簡略描述產(chǎn)品組成、本計劃涉及的型號、工作原理、適用范圍、市場情況、臨床應用中可能出現(xiàn)的問題。

       4 范圍

       適用于產(chǎn)品整個生命周期。

       5 風險管理小組的職責和權限

       風險管理活動并一定要形成正式的團隊，但不管什么類型或級別的風險都應由合適的人員來參與評估。如：

       總經(jīng)理：對產(chǎn)品風險負主要責任，保障協(xié)調(diào)項目所需人力、資金等資源；批準風險管理計劃、風險管理報告，負責風險管理的組織、協(xié)調(diào)實施。

       質(zhì)量受權人：風險管理的組織協(xié)調(diào)及執(zhí)行監(jiān)督人員，對風險分析管理的實施負責，并從整個生產(chǎn)周期的角度估計風險。

       研發(fā)經(jīng)理：編制《風險管理計劃》，會同其他組員從各個角度提出可能的風險，評估發(fā)生概率并采取措施，并協(xié)同銷售人員從臨床醫(yī)學角度評估風險。

       質(zhì)量負責人：主要從產(chǎn)品質(zhì)量控制及歷史問題的統(tǒng)計分析角度提出可能的風險；評估發(fā)生概率并采取措施。

       生產(chǎn)負責人：從產(chǎn)品生產(chǎn)過程控制和工藝設計的角度提出可能的風險，評估發(fā)生概率并采取措施。

       銷售負責人：負責協(xié)調(diào)組織專家及客戶，從臨床實際應用的角度提出可能的風險；評估發(fā)生概率并采取措施。

       注冊專員：從滿足相關法律法規(guī)及國家、行業(yè)標準的角度提出意見。

       采購負責人：配合其他部門選擇合格供方。

       6 風險管理計劃內(nèi)容

       6.1 市場調(diào)研階段

       由研發(fā)部牽頭：收集產(chǎn)品市場信息和相關資料，識別產(chǎn)品使用中的風險和產(chǎn)品實現(xiàn)過程中可能會遇到的風險。初步列出《風險因素清單》，確定所有的風險事件并初步估計其結果。

       6.2 設計開發(fā)初期

       1）由研發(fā)部牽頭：根據(jù)設計開發(fā)輸入資料及《風險因素清單》，分析風險產(chǎn)生的根本原因，確定影響風險發(fā)生的關鍵因素和可能造成的風險，綜合風險管理小組的意見，形成《風險分析記錄表》。并對《風險分析記錄表》進行評審，評審其正確性和完整性。

       2）由研發(fā)部牽頭：根據(jù)已識別的風險因素，按照規(guī)定的風險可接受準則（詳見第7部分），評估風險因素的發(fā)生概率和嚴重程度，明確可接受與不可接受的風險?？山邮艿娘L險無需采取控制措施，對合理可降低的風險采取相應的措施予以控制，對不經(jīng)過收益分析即判定為不可接受的風險，首先判定風險是否可以被降低，降低后的收益是否超過風險本身，然后采取控制措施降低風險。

       3）由研發(fā)部牽頭：采取各種措施和方法，消滅或減少風險發(fā)生的可能性，將風險降至可接受程度。結合產(chǎn)品特性及風險評估過程中確定的需要降低的風險，形成《風險控制措施表》。并對《風險控制措施表》進行評審，評審其正確性和完整性。

       6.3 試生產(chǎn)階段

       1）由研發(fā)部牽頭：組織設計開發(fā)輸出、驗證、確認、批量生產(chǎn)等工作，驗證風險控制措施的執(zhí)行。并對風險控制措施的適用性和可操作性進行評審。

       2）由研發(fā)部牽頭：按規(guī)定的風險可接受準則進行再次評價，必要時，可形成《剩余風險評價表》。

       3）由研發(fā)部、生產(chǎn)部、質(zhì)量管理部共同牽頭：試生產(chǎn)結束，評價風險管理過程的完整性、正確性和充分性（必要時可提供各控制點的合格率、符合性信息）。

       4）由總經(jīng)理和研發(fā)部經(jīng)理牽頭：形成《風險管理報告》，并對其進行評審

       6.4 設計更改（若有）

       由研發(fā)部、生產(chǎn)部、質(zhì)量管理部共同牽頭，對擬更改事項進行評估：

       ①設計更改風險的判定；

       ②評估設計更改風險處境的風險；

       ③設計更改的風險評價；

       ④擬定設計更改的風險控制措施計劃；

       ⑤更改結束后，驗證風險控制措施計劃的執(zhí)行；

       ⑥設計更改后的剩余風險評價；

       ⑦組織擬制完善《風險管理報告》，并組織評審。

       6.5生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息

       由研發(fā)部、生產(chǎn)部、質(zhì)量管理部共同牽頭：按照《風險管理控制程序》進行生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息的收集、評價，并形成《年度生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息收集、評價匯總表》，對每一項信息及時開展分析評價，不斷完善改進風險管理過程。

       7 風險可接受性準則

       7.1 嚴重度的定義

       7.2 概率的定義

       7.3 風險可接受準則

       風險是風險發(fā)生的概率及其造成損害嚴重程度的函數(shù)，用H表示風險值，P表示風險發(fā)生的概率，S表示風險發(fā)生造成的損害嚴重程度，則風險值可用公式表示：H=f（P，S）。參考單一故障原理，規(guī)定風險的可接受范圍，將風險分為三個等級，可接受準則見下表：

       說明：

       A可接受的風險：不需要采取措施，常規(guī)監(jiān)測即可。

       R合理可降低的風險：建議采取措施降低風險，并進行重點監(jiān)測。

       U不可接受的風險：必須采取措施，降低為合理可行降低的風險或可接受的風險，并采取加嚴監(jiān)測。

       8 驗證要求

       對風險控制措施的實施及其適宜性、充分性和有效性進行驗證，驗證方法可根據(jù)產(chǎn)品特點綜合相關標準要求結合經(jīng)濟性、可行性等因素進行評估，選擇適當?shù)姆绞椒椒?，如人為制造超限法、同類產(chǎn)品比較法、樣品試制與測試、批量生產(chǎn)與測試等，制定專項驗證方案，并保留所有驗證相關的文件與記錄。

       9 獲得相關生產(chǎn)后信息的一個或多個方法

       生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息決定了是否需要改進產(chǎn)品（尤其是安全性），是上市后風險管理的直接依據(jù)。方法可參考以下方式：

       1）相關方反饋，如對產(chǎn)品和服務的建議、投訴等。

       2）不良事件、召回等向監(jiān)管機構報告的相關事項。

       3）內(nèi)、外部審核發(fā)現(xiàn)的問題及整改情況。

       4）過程與產(chǎn)品的監(jiān)視和測量情況。

       5）糾正和預防措施完成情況。

       6）可能影響質(zhì)量管理體系的變更。

       10 其他需要說明的情況

       1）風險可接受準則對應不同類別的產(chǎn)品，區(qū)別可能很大，如維生素C和抗腫瘤藥物，兩個產(chǎn)品的風險可接受準則差別必然很大，這里只做提示，風險管理小組應根據(jù)具體產(chǎn)品的安全特性具體分析。

       2）產(chǎn)品上市后，每年管理評審前，應結合市場反饋、生產(chǎn)中的問題進行風險管理，各部門提供相應數(shù)據(jù)（也可作為管理評審的輸入文件），由質(zhì)量管理部牽頭，組織風險管理小組進行新風險和以往識別風險的適宜性評估，適時更新風險管理文檔，持續(xù)到產(chǎn)品壽命終止。

       參考文獻

       1《制藥行業(yè)質(zhì)量風險管理：實踐指南》何國強

       2《BG公司生物醫(yī)用材料開發(fā)風險管理研究》楊晴雯

       3《一次性使用輸液器產(chǎn)品設計開發(fā)風險管理研究》王輝

       4《醫(yī)療器械研發(fā)項目風險管理研究》楊西康

       作者簡介：今夏，多年從事醫(yī)藥質(zhì)量法規(guī)和生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)督指導工作，指導大量企業(yè)成功完成多款產(chǎn)品的注冊申報和體系考核，具有扎實的質(zhì)量法規(guī)理論知識和豐富的實戰(zhàn)經(jīng)驗。熟悉《GB/T 19001-2016/ISO 9001：2015質(zhì)量管理體系 要求》等QMS系列標準。期間通過了執(zhí)業(yè)藥師考試、聘任了中級工程師。