質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（Quality Risk Management, QRM）是一種事先的、有組織的活動(dòng)，要求企業(yè)基于各種歷史數(shù)據(jù)、理論分析及風(fēng)險(xiǎn)涉眾，對(duì)所有風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)過(guò)程進(jìn)行分析和評(píng)估，識(shí)別潛在風(fēng)險(xiǎn)；進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果來(lái)決定所需采用的控制方法，從而達(dá)到質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的。
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理已成為藥品生產(chǎn)企業(yè)良好運(yùn)營(yíng)及發(fā)展的重要工具，在制藥配液系統(tǒng)中起著非常關(guān)鍵的作用。開(kāi)展質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作的主要益處包括以下方面：
• 認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)及其對(duì)目標(biāo)的潛在影響；
• 為決策者提供信息；
• 明確造成風(fēng)險(xiǎn)的主要因素，揭示系統(tǒng)和組織的薄弱環(huán)節(jié)；
• 明確需要優(yōu)先處理的風(fēng)險(xiǎn)事件；
• 進(jìn)行事故預(yù)防；
• 選擇風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)策略；
• 滿足法規(guī)監(jiān)管要求。
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是制藥質(zhì)量體系（Pharmaceutical Quality System, PQS）中兩個(gè)"助推器"之一，也是制藥配液技術(shù)應(yīng)用過(guò)程中的關(guān)鍵內(nèi)容。應(yīng)采用合適的風(fēng)險(xiǎn)管理工具和方法來(lái)識(shí)別、確定和控制制藥配液系統(tǒng)整個(gè)生命周期各活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，包括系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造、安裝、確認(rèn)及運(yùn)行等。
一、風(fēng)險(xiǎn)管理工具
沒(méi)有統(tǒng)一的一個(gè)或一套工具適用于各種質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程。ICH Q9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》推薦的風(fēng)險(xiǎn)管理工具中最常使用的是失效模式影響分析（Failure mode and effects analysis，F(xiàn)MEA）。其將確定某個(gè)產(chǎn)品或工藝的潛在故障模式，評(píng)定這些故障模式所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)影響的重要程度予以分類并且制定和實(shí)施各種改進(jìn)和補(bǔ)償措施，從而提高產(chǎn)品或工藝的質(zhì)量或者可靠性。
FMEA可能應(yīng)用的領(lǐng)域包括優(yōu)先考慮的風(fēng)險(xiǎn)、監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)的效力、設(shè)備和設(shè)施、為了識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)步驟和關(guān)鍵參數(shù)分析一個(gè)生產(chǎn)工藝。FMEA實(shí)施過(guò)程包括成立評(píng)估小組、將大的復(fù)雜的工藝分解成易處理的步驟、識(shí)別已知和潛在的失效模式、生成已知問(wèn)題和集體討論的其他潛在問(wèn)題的列表。
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)判定標(biāo)準(zhǔn)可采用以下兩種方法：定性法（如高、中、低）與打分法（如3、2、1）。表1為常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)判定標(biāo)準(zhǔn)
表1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的判定方法
其中，嚴(yán)重性：指某個(gè)危害的大小或存在某種危害時(shí)所致后果的嚴(yán)重程度。
風(fēng)險(xiǎn)= 嚴(yán)重性 * 概率
風(fēng)險(xiǎn)≠ 概率 * 嚴(yán)重性 * 可檢測(cè)性
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程中，如果需要進(jìn)行"風(fēng)險(xiǎn)因子優(yōu)先水平（Risk Priority Number，RPN）"計(jì)算的時(shí)候才會(huì)有
RPN= 概率 *嚴(yán)重性 * 可檢測(cè)性
P S D
風(fēng)險(xiǎn)管理就是要實(shí)現(xiàn)下面圖2所要表達(dá)的立體結(jié)構(gòu)，而風(fēng)險(xiǎn)管理和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估首先需要考慮的是"法規(guī)符合性"，即：法規(guī)（規(guī)范或指南）不符合是風(fēng)險(xiǎn)（嚴(yán)重性）。
圖2 法規(guī)符合性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
需要特別指出的是，還有一些簡(jiǎn)易的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具來(lái)支持風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別，例如流程圖、檢查表、工序圖、因果圖（石川圖/魚(yú)骨圖）、風(fēng)險(xiǎn)排序和篩選、統(tǒng)計(jì)學(xué)工具與頭腦風(fēng)暴法。一般情況下，上述簡(jiǎn)易的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具會(huì)和其它質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具結(jié)合應(yīng)用，來(lái)完成一項(xiàng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程。
二、配液工藝風(fēng)險(xiǎn)管理
以不銹鋼配液系統(tǒng)為例，該系統(tǒng)的部件關(guān)鍵性評(píng)估矩陣示例如表1所示。
表1 不銹鋼配液系統(tǒng)部件關(guān)鍵性評(píng)估矩陣
不銹鋼配液系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)管理要點(diǎn)如表2所示。
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不銹鋼配液系統(tǒng) |
風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目 |
風(fēng)險(xiǎn)控制措施 |
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不銹鋼配液罐
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材質(zhì)不符合要求，導(dǎo)致罐體生銹 |
在URS中對(duì)材質(zhì)進(jìn)行要求 在設(shè)計(jì)階段響應(yīng)URS對(duì)材質(zhì)的要求 IQ中對(duì)材質(zhì)進(jìn)行檢查 |
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焊接不符合要求，導(dǎo)致焊接部位不平滑、有死角 |
在URS中對(duì)焊接進(jìn)行要求 在設(shè)計(jì)階段響應(yīng)URS對(duì)焊接的要求 IQ中對(duì)焊接文件進(jìn)行檢查 OQ進(jìn)行保壓測(cè)試 |
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表面粗糙度不符合要求，導(dǎo)致半成品滯留 |
在URS中對(duì)表面粗糙度進(jìn)行要求 在設(shè)計(jì)階段響應(yīng)URS對(duì)表面粗糙度的要求 IQ中對(duì)表面粗糙度進(jìn)行檢查 |
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噴淋球 |
，噴淋裝置布置不合理，導(dǎo)致罐內(nèi)有清洗死角 噴淋球故障 |
在URS中對(duì)噴淋球的清洗方式進(jìn)行要求 在設(shè)計(jì)階段響應(yīng)URS對(duì)噴淋球的清洗方式的要求 FAT/SAT/OQ中確認(rèn)噴淋效果 |
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管路 |
管路布局安裝不合理，有死角 |
在URS中對(duì)管路布局進(jìn)行要求 在設(shè)計(jì)階段響應(yīng)URS對(duì)管路布局安裝的要求 IQ中對(duì)P&ID進(jìn)行檢查確認(rèn)，檢查管路的坡度是否符合要求 |
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呼吸器 |
濾芯破損，導(dǎo)致不能無(wú)菌過(guò)濾 |
OQ中確認(rèn)濾芯完整性效果 |
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溫度傳感器 |
儀表指示失靈以及變送器損壞 |
在URS中對(duì)溫度傳感器范圍、精度、校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行要求 在設(shè)計(jì)階段響應(yīng)URS對(duì)溫度傳感器范圍、精度、校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)等要求 在IQ中檢查校準(zhǔn)證書(shū)；制定儀表檢查校準(zhǔn)SOP，對(duì)儀表以及變送器進(jìn)行定期檢查，校準(zhǔn) |
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取樣閥 |
閥門(mén)泄漏 |
在URS中對(duì)取樣閥進(jìn)行要求 在設(shè)計(jì)階段響應(yīng)URS對(duì)取樣閥要求 IQ中檢查安裝狀態(tài) 制定維護(hù)SOP，定期檢查 |
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攪拌功能 |
攪拌能力不足 |
在URS中對(duì)攪拌能力進(jìn)行要求 在設(shè)計(jì)階段響應(yīng)URS對(duì)攪拌能力的要求 |
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除菌過(guò)濾器 |
濾器材質(zhì)不符合要求 |
除菌過(guò)濾工序開(kāi)發(fā)階段對(duì)除菌過(guò)濾器材質(zhì)進(jìn)行考慮 在URS中對(duì)除菌過(guò)濾器材質(zhì)進(jìn)行要求 在設(shè)計(jì)階段響應(yīng)URS對(duì)除菌過(guò)濾器材質(zhì)的要求 IQ中檢查產(chǎn)品和濾膜的化學(xué)兼容性證明 |
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過(guò)濾器型號(hào)不符合要求 |
在URS中對(duì)除菌過(guò)濾器型號(hào)進(jìn)行要求 在設(shè)計(jì)階段響應(yīng)URS對(duì)除菌過(guò)濾器的要求 IQ時(shí)檢查過(guò)濾器型號(hào) |
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過(guò)濾器堵塞、泄漏 |
供應(yīng)商提供過(guò)濾器完整性報(bào)告 IQ中檢查過(guò)濾器完整性報(bào)告 OQ中檢查過(guò)濾器完整性 |
表2 不銹鋼配液系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)管理要點(diǎn)
專家簡(jiǎn)介：張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥用水系統(tǒng)、無(wú)菌與生物工藝系統(tǒng)的研究與實(shí)踐。全國(guó)大學(xué)生制藥工程設(shè)計(jì)競(jìng)賽委員會(huì)專家，國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）水與蒸汽系統(tǒng)課題培訓(xùn)專家，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局檢查員培訓(xùn)專家，中國(guó)藥典通則0261制藥用水課題組專家，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)規(guī)范》編委。
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