2018年5月29日晚，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告，修訂柴胡注射液說(shuō)明書(shū)（如下圖），除了增加警示語(yǔ)，不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)修訂外，最引起大眾關(guān)注的一項(xiàng)是禁忌項(xiàng)中的兒童禁用，其中最主要的原因是柴胡注射液的多項(xiàng)不良反應(yīng)（參見(jiàn)下圖）。

       中藥注射劑主要有三類(lèi)，第一類(lèi)是清熱解毒類(lèi)，主要用于呼吸系統(tǒng) 疾 病 的 治 療 ； 第 二 類(lèi) 是 活 血 化瘀類(lèi)，多用于心腦血管類(lèi)方面的治療；第三是補(bǔ)益正氣類(lèi)的，主要是抗腫瘤治療。根據(jù)2017年度國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告中顯示的數(shù)據(jù)，2017年藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告涉及的懷疑藥品中，中藥例次數(shù)排名前10位的類(lèi)別分別是理血?jiǎng)┲谢钛鏊?31.1%)、清熱劑中清熱解毒 藥(9.5%)、補(bǔ)益劑中益氣養(yǎng)陰藥(8.7%)、開(kāi)竅劑中涼開(kāi)藥(8.2%)、解表劑中辛涼解表藥(5.6%)、祛濕劑中清熱除濕藥(4.9%)、祛濕劑中祛風(fēng)勝濕藥(3.0%)、祛痰劑中清熱化痰藥(2.3%)、補(bǔ)益劑中補(bǔ)氣藥(1.7%)、理血?jiǎng)┲幸鏆饣钛?1.5%) ，另外中藥注射劑和中藥口服制劑所占比例分別是54.6%和37.6%。

       中藥注射劑的安全問(wèn)題，多是由于中藥注射劑的不良反應(yīng)導(dǎo)致，從早期的魚(yú)腥草注射液、刺五加注射液不良反應(yīng)事件，再到2009年雙黃連注射液致死事件以及2017年9月，紅花注射劑和喜炎平由于在全國(guó)多地發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)被國(guó)家食藥監(jiān)總局緊急召回，隨后9月23日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布通告，叫停了喜炎平注射液。

       中藥注射劑之所以產(chǎn)生不良反應(yīng)，究其根源，主要有以下幾點(diǎn)：

       ★中藥注射劑研發(fā)時(shí)處方藥物選擇的誤區(qū) 中藥注射劑復(fù)方產(chǎn)品居多，而且大量非藥典法定品種原料的使用，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、化學(xué)成分、**大小等少有參考資料和標(biāo)準(zhǔn)可依，直接威脅中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定性和安全性，增加了發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)。

       ★中藥注射劑上市前臨床試驗(yàn)的局限 局限性主要表現(xiàn)在臨床試驗(yàn)病例量小，試驗(yàn)過(guò)程短等因素。

       ★中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)偏低 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能控制其內(nèi)存的多重成分。

       ★中藥注射劑生產(chǎn)工藝落后 雖然目前提倡的中藥生產(chǎn)現(xiàn)代化，一些生產(chǎn)廠家引進(jìn)了先進(jìn)的生產(chǎn)設(shè)備，改進(jìn)了生產(chǎn)工藝，但是還是存在許多老舊的生產(chǎn)工藝，影響最嚴(yán)重的就是中藥注射劑中的雜質(zhì)殘留，最終影響其質(zhì)量穩(wěn)定和使用安全。

       ★中藥注射劑臨床使用不規(guī)范 這也是普遍存在的問(wèn)題，近年來(lái)隨著中藥注射劑品種受限，臨床上使用量已減少很多，但是臨床使用過(guò)程中仍存在中西藥配伍不合理，超大劑量使用，滴注方法、加藥方式以及滴注速度不當(dāng)?shù)扰R床使用不規(guī)范的現(xiàn)象，這些因素也可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。

       ★中藥注射劑上市后安全再評(píng)價(jià)不足 我們今天重點(diǎn)談?wù)撨@個(gè)問(wèn)題。

       中藥注射劑安全性受到質(zhì)疑，中藥注射劑的再評(píng)價(jià)工作迫切提到日程，下面我們就以柴胡注射液說(shuō)明書(shū)修改作為契機(jī)，回顧一下中藥注射劑的再評(píng)價(jià)的歷程：

       先看一下中藥注射劑行業(yè)政策匯總圖：

       中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作基本上始于2009年，2009年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知（食藥監(jiān)辦[2009]359號(hào)）》，稱將分期分批對(duì)中藥注射劑的重點(diǎn)品種進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)，第一批擬開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)的品種為雙黃連注射劑和參麥注射劑。通知中要求全面開(kāi)展生產(chǎn)及質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)排查，切實(shí)控制中藥注射劑安全隱患；組織綜合評(píng)價(jià)，保證中藥注射劑安全有效質(zhì)量可控；加快中藥注射劑標(biāo)準(zhǔn)提高工作，保證產(chǎn)品質(zhì)量加快中藥注射劑標(biāo)準(zhǔn)提高工作，保證產(chǎn)品質(zhì)量。之后在關(guān)于做好2010年中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知中公布了第二批再評(píng)價(jià)品種包括魚(yú)腥草注射液和魚(yú)金注射液。

       2010年CFDA發(fā)布了"中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)7項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則"，明確提出中藥注射劑開(kāi)展安全性再評(píng)價(jià)，這7項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則包括了生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)技術(shù)原則、質(zhì)量控制評(píng)價(jià)技術(shù)原則、非臨床研究評(píng)價(jià)技術(shù)原則、臨床研究評(píng)價(jià)技術(shù)原則、風(fēng)險(xiǎn)控制能力評(píng)價(jià)原則、風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)技術(shù)原則以及風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃指導(dǎo)原則，但是企業(yè)開(kāi)展的這部分工作國(guó)家相關(guān)部門(mén)至今未啟動(dòng)官方審評(píng)和評(píng)價(jià)。

       2017年10月，中藥注射劑再評(píng)價(jià)正式提上日程。2017年10月8日，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》提出，未來(lái)將嚴(yán)格藥品注射劑審評(píng)審批，同時(shí)對(duì)已上市藥品注射劑進(jìn)行再評(píng)價(jià)，力爭(zhēng)用5至10年左右時(shí)間基本完成。

       中藥注射劑再評(píng)價(jià)的難點(diǎn)在于，藥品中的成份不像化學(xué)藥那么明晰，成分復(fù)雜；而且在制備過(guò)程中，工藝對(duì)有效成分的影響，目前判斷依據(jù)不多。另外，大部分中藥注射劑上市所依據(jù)的臨床數(shù)據(jù)不是很充分。

       基于上述特點(diǎn)，中藥注射劑的有效性、安全性和質(zhì)量可控性都是一直被制藥行業(yè)所高度關(guān)注的。隨著CNDA再次啟動(dòng)中藥注射劑再評(píng)價(jià)工作，業(yè)界和公眾都非常期望這次再評(píng)價(jià)在方向科學(xué)、數(shù)據(jù)扎實(shí)豐富、各項(xiàng)評(píng)價(jià)工作客觀公正基礎(chǔ)上逐步開(kāi)展。

       參考文獻(xiàn)：

       1.《從"魚(yú)腥草注射液事件"看中藥注射劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的根源》

       2.國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2017年）

       3.2009年中藥注射劑再評(píng)價(jià)相關(guān)指導(dǎo)原則

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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