7月25日，信念醫(yī)藥基因療法BBM-H901注射液新藥上市申請（NDA）獲國家藥監(jiān)局（NMPA）受理，用于B型血友病成年患者的治療，為國內(nèi)首個(gè)申請NDA的基因療法。
血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，是凝血因子基因突變所致，根據(jù)凝血因子不同可分為血友病A和血友病B兩種。前者為凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者為凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏。
血友病癥狀是自發(fā)出血或過度出血，而關(guān)節(jié)和肌肉反復(fù)出血可導(dǎo)致終身殘疾。
來自《中國血友病診治報(bào)告2023》，2014年薈萃分析顯示我國的血友病患病率為2.8/10萬人。血友病患者中血友病A占有85%，血友病B約占15%。
血友病的治療策略為替代治療，血友病A的替代治療首選基因重組FⅧ制劑或病毒滅活的血源性FⅧ制劑。血友病B的替代治療首選基因重組FⅨ制劑或病毒滅活的血源性凝血酶原復(fù)合物（PCC）。
替代治療又分為按需治療和預(yù)防治療。按需治療是指有明顯出血時(shí)給予的替代治療，目的在于及時(shí)止血。預(yù)防治療是指為了防止出血而定期給予的規(guī)律性替代治療，是以維持正常關(guān)節(jié)和肌肉功能為目標(biāo)的治療。
國內(nèi)凝血因子競爭格局
上市格局
國內(nèi)凝血因子有血漿來源的凝血因子和基因重組凝血因子，分為FⅧ、FⅨ和PCC。
表1. 國內(nèi)獲批凝血因子詳情
市場格局
據(jù)統(tǒng)計(jì)，2023年凝血因子Ⅷ醫(yī)院端銷售額為31億元，其中人凝血因子Ⅷ為8.76億元，注射用重組凝血因子Ⅷ為22.21億元。
企業(yè)市場份額方面，武田份額最大，23年銷售額7.71億元，其次為拜耳7.05億元。
表2. 2023年凝血因子Ⅷ企業(yè)銷售額詳情
而凝血因子Ⅸ市場銷售則少得多，2023年銷售額為2.04億元，其中注射用重組凝血因子Ⅸ為1.18億元，人凝血因子Ⅸ為0.86億元。
凝血因子主要從單采血漿中和利用基因重組的方法獲得。從單采血漿提取凝血因子則屬于血液制品的監(jiān)管范圍，血液制品具有較強(qiáng)的資源屬性與較高的政策壁壘。目前，我國血液制品行業(yè)呈現(xiàn)以下特點(diǎn)：
·自從2001年我國對血液制品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)行總量控制、不再批準(zhǔn)新的血液制品生產(chǎn)企業(yè)，我國的血液制品行業(yè)進(jìn)入存量競爭的格局。
·早在1986年，為防止從國外進(jìn)口血液制品而傳入艾滋病毒，國家禁止除人血白蛋白以外的血液制品進(jìn)口。因此，目前人源凝血因子產(chǎn)品均無進(jìn)口，進(jìn)口的均為基因重組凝血因子。
·2006年之前，我國單采血漿站隸屬于縣級人民政府衛(wèi)生行政部門，由其設(shè)置。2006年之后，單采血漿站轉(zhuǎn)制為由血液制品生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置，血漿站與血液制品生產(chǎn)企業(yè)建立“一對一”供漿關(guān)系。2008年原衛(wèi)生部發(fā)布《單采血漿站管理辦法》：血液制品生產(chǎn)企業(yè)申請?jiān)O(shè)置新的單采血漿站，其注冊的血液制品應(yīng)當(dāng)不少于6個(gè)品種，提高門檻，漿站資源進(jìn)一步向龍頭企業(yè)集中。
而利用基因重組的方法生產(chǎn)可以避免血漿原料的限制，同時(shí)也可以防止血漿源的病毒感染。而我國重組凝血因子2021年之前都由國外企業(yè)占據(jù)，2021年神州細(xì)胞的安佳因上市，成為首個(gè)上市的國產(chǎn)重組凝血因子。目前，已有三款國產(chǎn)上市的凝血因子。
國外目前凝血因子的現(xiàn)狀基本為重組凝血因子，血漿來源的凝血因子逐步退出市場，血漿主要用于提取白蛋白等其他血液制品（白蛋白不能利用重組方法生產(chǎn)）。另外，國外已經(jīng)發(fā)展到長效重組凝血因子，Biogen開發(fā)的長效重組凝血因子于2014年上市，為全球首個(gè)上市的長效凝血因子。2024年6月28日諾和諾德的諾易特（注射用培妥羅凝血素α）獲得NMPA進(jìn)口批準(zhǔn)，成為國內(nèi)首個(gè)且唯一一個(gè)重組長效凝血因子。
所以從凝血因子的發(fā)展迭代歷程看，經(jīng)歷了血源凝血因子-重組凝血因子-長效重組因子的發(fā)展。
目前，全球已有3款用于血友病的基因治療產(chǎn)品上市，分別為BioMarin的Roctavian（2023.6 FDA）、CLS/uniQure的Hemgenix（2022.11 FDA）、輝瑞的Beqvez（2024.4 FDA），分別用于治療A型血友病、B型血友病、B型血友病。
定價(jià)方面，Roctavian、Hemgenix、Beqvez分別定價(jià)290萬美元、350萬美元、350萬美元。但是商業(yè)化卻不及預(yù)期，來自BioMarin的年報(bào)顯示，2023年僅3名患者接受Roctavian治療，銷售為350萬美元，對于此很多行業(yè)人士表示，一方面是因?yàn)檠巡☆I(lǐng)域擁有凝血因子等藥物可供選擇，不同于其他無藥可用的罕見病領(lǐng)域，另一方面在商業(yè)化方面BioMarin可能不存在優(yōu)勢，而MNC在商業(yè)化方面存在一定優(yōu)勢，需要觀察后續(xù)輝瑞的Beqvez商業(yè)化表現(xiàn)。而信念醫(yī)藥的基因療法BBM-H901注射液則選擇武田進(jìn)行商業(yè)化合作，借助武田進(jìn)行上市后的商業(yè)化推廣。
基因治療的商業(yè)模式與小分子以及單抗等不同，其作為一次性治療產(chǎn)品，患者有極大可能治愈的獲益，決定了基因治療的收入為一次性產(chǎn)生，持續(xù)性差，所以一般采用高定價(jià)的模式，另外爭取在該領(lǐng)域第一個(gè)上市也很重要，以獲得最大程度的商業(yè)化收益。
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