研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合兩個(gè)課題組的專(zhuān)長(zhǎng)，從臨床問(wèn)題出發(fā)，發(fā)展出放療在腫瘤中特異性激活Pt(IV)化療前藥的精準(zhǔn)化療技術(shù)，為臨床放療與化療聯(lián)合使用提供了“1+1>2”的轉(zhuǎn)化方式。同時(shí)，該策略被應(yīng)用于設(shè)計(jì)新一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC）連接子，提出了解決脫靶毒性與耐藥逃逸等問(wèn)題的新方法。
2024年7月18日，北京大學(xué)、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、昌平實(shí)驗(yàn)室劉志博團(tuán)隊(duì)與南京大學(xué)郭子建團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature Biomedical Engineering 期刊發(fā)表了題為：Radiotherapy-triggered reduction of platinum-based chemotherapeutic prodrugs in tumours 的研究論文。
劉志博教授團(tuán)隊(duì)致力于放射性藥物與放療響應(yīng)藥物的研究，開(kāi)發(fā)了放療特異性響應(yīng)的前藥。郭子建教授團(tuán)隊(duì)致力于生物無(wú)機(jī)化學(xué)的研究，開(kāi)發(fā)了新型含鉑、金、銥等抗癌藥物。
研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合兩個(gè)課題組的專(zhuān)長(zhǎng)，從臨床問(wèn)題出發(fā)，發(fā)展出放療在腫瘤中特異性激活Pt(IV)化療前藥的精準(zhǔn)化療技術(shù)，為臨床放療與化療聯(lián)合使用提供了“1+1>2”的轉(zhuǎn)化方式。同時(shí)，該策略被應(yīng)用于設(shè)計(jì)新一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC）連接子，提出了解決脫靶毒性與耐藥逃逸等問(wèn)題的新方法。
中國(guó)每年因癌癥而死亡的人數(shù)高達(dá)250萬(wàn)，是70歲以下人群的首要死因。在癌癥治療時(shí)，患者通常需要接受放化療聯(lián)合治療，其中放療聯(lián)合鉑藥更是一線治療的常用手段。然而，鉑藥的系統(tǒng)毒性，與腫瘤輻射抵抗等因素已成為制約臨床放化療發(fā)展的關(guān)鍵問(wèn)題。為解決這一臨床中的實(shí)際問(wèn)題，同時(shí)受到金屬離子和配合物可以被高能射線下還原所啟發(fā)，研究者提出并驗(yàn)證了Pt(IV)配合物經(jīng)X射線還原可以釋放出兩個(gè)軸向配體，并形成Pt(II)配合物，且此反應(yīng)迅速且高效。
金屬離子和金屬配合物可以廣泛被臨床相關(guān)劑量的X射線還原
研究團(tuán)隊(duì)利用Pt(IV)前藥被X射線激活釋放Pt(II)抗癌藥的化學(xué)性質(zhì)，設(shè)計(jì)并研究出低毒性和良好藥代動(dòng)力學(xué)的前藥oxaliPt(IV)-(OAc)2用于鉑藥適用的癌癥治療。OxaliPt(IV)-(OAc)2聯(lián)合X射線治療對(duì)腫瘤抑制效果，顯著優(yōu)于臨床使用的Pt(II)藥物聯(lián)合X射線治療，卻沒(méi)有增加副作用。
放療激活Pt(IV)前藥釋放Pt(II)抗癌藥物實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤的治療
2023年，中國(guó)新增了140條ADC的臨床管線，然而其毒性和耐藥性等嚴(yán)峻挑戰(zhàn)依然普遍存在，仍然需要增強(qiáng)ADC的穩(wěn)定性并提高毒素載荷利用率。研究團(tuán)隊(duì)基于Pt(IV)配合物在X射線照射下釋放兩個(gè)軸向配體的特性，設(shè)計(jì)了以Pt(IV)為連接子的ADC。研究表明，oxaliPt(IV)-ADC在腫瘤處穩(wěn)定，并可通過(guò)放療激活釋放有效載荷。OxaliPt(IV)-ADC聯(lián)合X射線在多種腫瘤模型中有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，且未表現(xiàn)出明顯副作用。
放療激活以Pt(IV)為連接子的ADC，實(shí)現(xiàn)了腫瘤的抑制
該研究立足于臨床問(wèn)題，采用常見(jiàn)的放療方式，有效解決了廣泛使用的臨床化療藥物——鉑類(lèi)藥物的毒副作用，并提升了治療效果，實(shí)現(xiàn)了減毒增效的臨床目標(biāo)。傳統(tǒng)Pt(IV)前藥與放療相結(jié)合的治療方案在臨床中意義重大，實(shí)施難度低，阻力小，具有快速進(jìn)入臨床應(yīng)用的潛力。在迅速發(fā)展的ADC領(lǐng)域，Pt(IV)連接子作為新一代更精準(zhǔn)、更穩(wěn)定的條件激活連接子，使得Pt(IV)連接子ADC在利用成熟抗體模塊與載荷模塊的同時(shí)，能夠瞄準(zhǔn)新適應(yīng)癥和差異化靶點(diǎn)。
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