核藥賽道日漸火熱，諾華可謂是當(dāng)之無愧的領(lǐng)頭羊。2018年，諾華的Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）被FDA批準(zhǔn)用于過表達(dá)生長抑素受體的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。2022年，諾華的Pluvicto（177Lu-PSMA-617）在mCRPC患者中的獲批，更是治療用核藥的一個里程碑事件。Lutathera和Pluvicto的商業(yè)化成功，奠定了諾華在核藥賽道的領(lǐng)先地位。
近日，諾華為了進一步擴大其在Radioligand Therapy的布局，擴大與日本Peptidream公司的多肽發(fā)現(xiàn)合作，并收購了Mariana Oncology公司獲得其一系列核藥管線。接下來，筆者主要介紹一下這兩家公司的突出技術(shù)點，滿足好奇心，這兩家公司到底有什么被諾華看中。
Peptidream是一家位于日本的生物公司，成立于2006年，專注于開發(fā)和應(yīng)用多肽藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)，其核心技術(shù)平臺為Proprietary Drug Discovery Platform System(PDPS) 。PDPS是基于體外mRNA展示技術(shù)，能夠生成高度多樣化的大環(huán)肽文庫，這些文庫可以針對幾乎任何感興趣的生物靶點進行篩選，快速(~1個月)并高成功率(>95%)發(fā)現(xiàn)命中分子，從而開發(fā)基于多肽、小分子或Peptide Drug Conjugates(PDC)的療法。
mRNA展示技術(shù)大概的技術(shù)路線如下，先構(gòu)建大容量隨機DNA庫，在體外將其轉(zhuǎn)錄為mRNA，并在3’端連接嘌呤霉素。接著，在體外利用核糖體以mRNA-Linker-Puromycin為模板翻成mRNA-肽復(fù)合物，這是其核心步驟。Puromycin具有與酪氨酰-tRNA末端相似的結(jié)構(gòu)，能夠進入核糖體A位點，其結(jié)構(gòu)上的O-甲基酪氨酸與肽鏈C端氨基酸形成共價連接，從而將mRNA和生成的肽鏈連接起來。
此外，由于mRNA易降解，且RNA的二、三級結(jié)構(gòu)會與靶點發(fā)生競爭性結(jié)合，產(chǎn)生干擾，因此需將mRNA逆轉(zhuǎn)錄cDNA。所有肽都用各自的 mRNA/CDA 標(biāo)簽進行“條形碼”編碼。對得到的cDNA/mRNA-肽復(fù)合物庫進行篩選，并分離出可特異性結(jié)合目標(biāo)靶點的cDNA/mRNA-肽復(fù)合物。最后，與噬菌體展示類似，mRNA展示技術(shù)也是通過DNA測序?qū)μ禺愋孕蛄羞M行簡單的反推，也可以通過PCR和連續(xù)富集循環(huán)進行擴增。
除了mRNA展示技術(shù)的打底，Peptidream PDPS的核心競爭力還在于Flexizyme酶。PDPS除了在體外能夠無細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄翻譯20種天然氨基酸之外，還能翻譯大量非天然氨基酸，大大擴展了庫的多樣性，這就歸功于Flexizyme酶。Flexizyme是一種體外進化的核酶，由共同創(chuàng)始人Hiroaki Suga發(fā)現(xiàn)。Flexizyme 酶能高效催化天然氨基酸和特殊氨基酸與tRNA 結(jié)合形成tRNA-氨基酸復(fù)合物，為翻譯做準(zhǔn)備。
研究人員先使用Flexizyme連接非天然氨基酸與相應(yīng)tRNA，并將其作為元件加入到翻譯系統(tǒng)中，從而獲得非天然多肽。Peptidream目前對外宣傳是能夠翻譯三千多種天然、非天然氨基酸，肽庫庫容可以做到Trillions數(shù)萬億條，多樣性十分可觀。
圖1.Overview Of mRNA Display
圖2.Stability of Linear Peptides and Macrocyclic Peptides in vivo
圖3.Proprietary Drug Discovery Platform System(PDPS)
圖4.Mariana Oncology’s Radioligand：Ligand-Linker-Chelator-Radionuclide
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