近日，恒瑞醫(yī)藥收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥品注冊(cè)證書(shū)》，批準(zhǔn)公司自主研發(fā)的1類新藥、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）脯氨酸恒格列凈（瑞沁®）新增適應(yīng)癥：本品5mg或10mg聯(lián)合磷酸瑞格列汀和二甲雙胍用于已接受二甲雙胍單藥治療血糖仍不達(dá)標(biāo)的成人2型糖尿病患者。這是恒格列凈獲批上市的第2個(gè)適應(yīng)癥，恒格列凈由此成為目前中國(guó)唯一獲批與二肽基肽酶-IV抑制劑和二甲雙胍聯(lián)合治療的SGLT2i，將為成人2型糖尿病患者合理用藥提供新的治療選擇。

       本次適應(yīng)癥獲批上市，是基于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的III期臨床研究^[1]。該研究結(jié)果表明，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)合恒格列凈和瑞格列汀治療24周，三藥聯(lián)合方案高劑量組（瑞格列汀100mg/恒格列凈10mg/二甲雙胍）糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線下降可達(dá)1.54%，三藥聯(lián)合方案較對(duì)應(yīng)劑量?jī)伤幝?lián)合方案能夠使HbA1c進(jìn)一步降低0.52%~0.65%，具有更優(yōu)的降糖療效。

       關(guān)于研究

       這是一項(xiàng)評(píng)價(jià)恒格列凈、瑞格列汀和二甲雙胍三藥聯(lián)合對(duì)比恒格列凈或瑞格列汀分別聯(lián)合二甲雙胍治療二甲雙胍經(jīng)治血糖控制不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性的III期臨床試驗(yàn)，由中日友好醫(yī)院楊文英教授擔(dān)任主要研究者，全國(guó)70家中心共同參與。研究成果已于2024年4月發(fā)表于《糖尿病肥胖與代謝雜志》(Diabetes Obes Metab，影響因子5.8) ^[1]。

       該研究共納入2型糖尿病患者778例，按1:1:1:1:1隨機(jī)入組：三藥聯(lián)合高劑量組（恒格列凈10mg/瑞格列汀100mg/二甲雙胍）、三藥聯(lián)合低劑量組（恒格列凈5mg/瑞格列汀100mg/二甲雙胍）、瑞格列?。?00mg）聯(lián)合二甲雙胍組、恒格列凈高劑量（10mg）聯(lián)合二甲雙胍組、恒格列凈低劑量（5mg）聯(lián)合二甲雙胍組。主要終點(diǎn)為治療24周后，HbA1c相對(duì)基線的變化。

       研究結(jié)果表明，對(duì)于已接受二甲雙胍單藥治療血糖仍不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)合恒格列凈和瑞格列汀治療24周，三藥聯(lián)合高劑量組（瑞格列汀100mg/恒格列凈10mg/二甲雙胍）糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線下降可達(dá)1.54%，三藥聯(lián)合方案較對(duì)應(yīng)劑量?jī)伤幝?lián)合方案能夠使HbA1c進(jìn)一步降低0.52%~0.65%。

       三藥聯(lián)合高劑量組與恒格列凈高劑量+二甲雙胍組、瑞格列汀+二甲雙胍組相對(duì)基線比較，HbA1c≤6.5%的患者比例的組間差值（95% CI）分別為19.5%（11.0%，28.0%）、23.2%（15.0%，31.3%），HbA1c<7%的患者比例的組間差值（95% CI）分別為32.6%（22.7%，42.5%）、29.7%（19.6%，39.8%）。

       三藥聯(lián)合高劑量組與恒格列凈高劑量+二甲雙胍組、瑞格列汀+二甲雙胍組比較，餐后2h血糖相對(duì)基線變化的組間差值（95% CI）分別為-2.21（-2.78，-1.64）mmol/L、-2.04（-2.62，-1.47）mmol/L；三藥聯(lián)合低劑量組與恒格列凈低劑量+二甲雙胍組、瑞格列汀+二甲雙胍組比較，餐后2h血糖相對(duì)基線變化的組間差值（95% CI）分別為-1.98（-2.56，-1.41）mmol/L、-1.78（-2.37，-1.20）mmol/L。

       三藥聯(lián)合高劑量組與恒格列凈高劑量+二甲雙胍組、瑞格列汀+二甲雙胍組比較，收縮壓相對(duì)基線變化的組間差值（95% CI）分別為-1.04（-3.32，1.23）mmHg、-3.82（-6.13，-1.52）mmHg，舒張壓相對(duì)基線變化的組間差值（95% CI）分別為-0.07（-1.58，1.44）mmHg、-0.98（-2.50，0.55）mmHg。

       所有治療組的不良事件發(fā)生率相似，沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。

       關(guān)于2型糖尿病

       2型糖尿?。═2DM）約占糖尿病患者總數(shù)的90%以上。2021年，世界上有5.37億的成年糖尿病患者，預(yù)計(jì)在2045年將增加至7.83億，我國(guó)現(xiàn)有1.41億糖尿病患者^[6]。

       多項(xiàng)臨床研究^[7、8]表明，我國(guó)超過(guò)半數(shù)T2DM患者血糖未達(dá)標(biāo)，因此對(duì)我國(guó)T2DM患者早期和長(zhǎng)期管理顯得尤為緊迫。根據(jù)眾多國(guó)內(nèi)外糖尿病管理指南建議，二甲雙胍作為T(mén)2DM的首選治療藥物，若無(wú)禁忌證且能耐受，應(yīng)被一直保留于T2DM的治療方案中。然而，T2DM復(fù)雜的病理生理機(jī)制、不斷惡化的胰島功能、日益嚴(yán)重的心腎損傷等，使T2DM患者管理向多維度、復(fù)雜化發(fā)展。單藥治療僅能覆蓋部分病理生理異常，難以長(zhǎng)期平穩(wěn)控制血糖，常需逐步增加不同作用機(jī)制的降糖藥物聯(lián)合治療才能保證血糖達(dá)標(biāo)。

       關(guān)于恒格列凈和瑞格列汀

       恒格列凈（瑞沁®）是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的新型SGLT2i，是“十二五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)中糖尿病領(lǐng)域唯一獲批上市的1類化學(xué)創(chuàng)新藥^[9]。恒格列凈創(chuàng)新性地引入F原子和L-脯氨酸基團(tuán)，提高藥物穩(wěn)定性^[10]和藥物的生物活性^[11]。于2021年12月獲批上市，并成功進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄^[12]。

       瑞格列?。ㄈ饾商?reg;）是由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的1類新藥，是中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的DPP-4抑制劑，于2023年6月獲批上市，適用于改善成人T2DM患者的血糖控制。2023年12月，該產(chǎn)品納入國(guó)家醫(yī)保目錄。

       參考文獻(xiàn)：

       1.Yang W, Wang Y, Jiang C, et al. Diabetes Obes Metab. 2024 Apr 15.

       2.2024ADA-Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care 1 January 2024; 47 (Supplement_1) S1–S321.

       3. 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）中華糖尿病雜志 2021 年4 月第 13 卷第 4 期

       4. 成人2型糖尿病患者口服降糖藥物三聯(lián)優(yōu)化方案（二甲雙胍+二肽基肽酶4抑制劑+鈉?葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2抑制劑）中國(guó)專家共識(shí). 中國(guó)糖尿病雜志,2021,29(8):561-570.

       5. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 (cde.org.cn)，受理日期2023年9月27日

       6. International Diabetes Federation. The 10th edition of the diabetes atlas. https://diabetesatlas.org/en/resources/

       7. Chen R, Ji LN, Chen LM, et al. Glycemic control rate of T2DM outpatients in China：a multi ? center survey. Med Sci Monit，2015，21：1440?1446.

       8. Wang HP, Yao JJ, Xiao Y, et al. Organisational and individual characteristics associated with glycaemic control among patients with type 2 diabetes：cross?sectional study in China. BMJ Open， 2020，10：e036331.

       9. “重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)“十二五”第二批子課題立項(xiàng)的通知

       10. 繆正興,張仲明,李寶忠.L-脯氨酸的生產(chǎn)及其應(yīng)用[J].發(fā)酵科技通訊,2004(02):21-22.

       11. 邢莉,陳明杰,張翱.特殊基團(tuán)在藥物分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化中的應(yīng)用[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2021,31(07):541-555.

       12. 國(guó)家醫(yī)保局 人力資源社會(huì)保障部印發(fā)2023年版國(guó)家醫(yī)保藥品目錄(nhsa.gov.cn