慢性阻塞性肺疾?。?strong>COPD）簡稱"慢阻肺"，是最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，與高血壓，糖尿病一起，并稱為三大嚴(yán)重危害居民公共衛(wèi)生健康的慢性病。
作為一種進(jìn)行性呼吸系統(tǒng)疾病，COPD是全球高發(fā)病率和高死亡率的第三大原因之一。2019年，全球約3億COPD患者，其中有320萬人死于COPD。
COPD不但會(huì)導(dǎo)致患者的肺功能持續(xù)下降，出現(xiàn)咳嗽、咳痰以及呼吸困難等癥狀，同時(shí)還可能導(dǎo)致焦慮、抑郁以及睡眠障礙。
迄今為止，COPD的發(fā)病機(jī)制仍未完全明了，因此僅能通過藥物治療緩解癥狀，不能治愈。常用的緩解癥狀藥物為使用支氣管擴(kuò)張劑（β2受體激動(dòng)劑和膽堿能受體拮抗劑）和糖皮質(zhì)激素等。為了實(shí)現(xiàn)對(duì)因治療，業(yè)界已開始進(jìn)行靶向炎癥細(xì)胞因子的生物制劑研究，不過推進(jìn)至臨床階段的產(chǎn)品依然很少，多款療法先后遭遇臨床失利，如阿斯利康和GSK的IL-5抑制劑Fasenra和Nucala，均在COPD適應(yīng)癥上折戟沉沙。雖然如此，仍有COPD生物制劑已推進(jìn)至臨床III期研究。
Dupixent（度普利尤單抗）
Dupixent是賽諾菲/再生元共同研發(fā)的一款靶向IL-4Rα的單克隆抗體，可通過阻斷IL-4（白細(xì)胞介素-4）和IL-13（白細(xì)胞介素-13）與其受體復(fù)合物的結(jié)合，從而抑制IL-4和IL-13參與的2型炎癥反應(yīng)。另外對(duì)IL-4/IL-13通路的抑制也可以達(dá)到抑制粘液產(chǎn)生、舒張氣管等治療效果。
在名為NOTUS的III期臨床試驗(yàn)中，935名年齡在40-85歲的成年人隨機(jī)分配接受Dupixent（470人）或安慰劑（465人）治療。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，接受Dupixent治療的患者：在52周內(nèi)中度或重度COPD疾病加重顯著減少34%（p=0.0002）。肺功能從基線開始，在12周時(shí)提高了139 mL，而安慰劑組僅提高了57 mL（p=0.0001）。而且與安慰劑相比，這一優(yōu)勢在第52周仍然保持，Dupixent組提高了115 mL，而安慰劑組僅提高了54 mL（p=0.0182）
在BOREAS研究中，Dupixent組患者的COPD急性加重發(fā)生率相比安慰劑組顯著降低了30%（P=0.0005）。
在進(jìn)行COPD適應(yīng)癥研究之前，Dupixent已在特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）、結(jié)節(jié)性癢疹、慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）等適應(yīng)癥上進(jìn)行了充分探索。
2024年5月31日，Dupixent作為COPD患者的附加維持治療的補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)（sBLA）獲歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)（CHMP）推薦批準(zhǔn)。但FDA將該sBLA的PDUFA時(shí)間由原定的2024年6月27日延長至2024年9月27日。
Mepolizumab（美泊利單抗）
葛蘭素史克（GSK）的Mepolizumab（美泊利單抗）是一種抗IL-5抗體，可選擇性識(shí)別并結(jié)合IL-5，阻斷IL-5與嗜酸性粒細(xì)胞表面受體結(jié)合，抑制嗜酸性粒細(xì)胞的生物活性并使其數(shù)量持續(xù)降低至正常水平，從而減少嗜酸性粒細(xì)胞所介導(dǎo)的炎癥和組織損傷。2015年11月，Mepolizumab獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘。
此外，Mepolizumab曾在2014年4月啟動(dòng)兩項(xiàng)針對(duì)COPD適應(yīng)癥的III期臨床研究。但到2017年1月，二者均未達(dá)到終點(diǎn)。2019年10月，Mepolizumab開展了優(yōu)化試驗(yàn)方案后的后續(xù)III期臨床，預(yù)計(jì)2024年8月完成。
Tezepelumab（Tezspire）
Tezepelumab是安進(jìn)/阿斯利康研發(fā)的一款抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP) 單抗。2021年12月，Tezepelumab獲FDA批準(zhǔn)，用以作為附加維持療法，治療12歲以上兒童和成人嚴(yán)重哮喘患者。TSLP是一種類IL-7的細(xì)胞因子，參與調(diào)控多種免疫細(xì)胞，是維持免疫穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)黏膜屏障的關(guān)鍵因子，與2型炎癥機(jī)制及哮喘的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。
在治療COPD的Ⅱa期COURSE試驗(yàn)中，與安慰劑相比，tezepelumab治療使中度或重度COPD急性發(fā)作的年發(fā)生率數(shù)值降低了17%，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著（90% CI：-6，36；單側(cè)p值=0.1042）。然而，值得一提的是，這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究顯示，在BEC ≥150細(xì)胞/μL的患者中，tezepelumab與安慰劑相比，中度或重度COPD惡化發(fā)生率在數(shù)值上減少了37%。在BEC ≥300細(xì)胞/μL的患者中，tezepelumab導(dǎo)致中度或重度COPD惡化的發(fā)生率數(shù)值上減少了46%。目前，已開展Tezepelumab用于COPD適應(yīng)癥的III期臨床研究。
截至目前，處于臨床階段的COPD生物制劑大約20款，以靶向IL-4/IL-4Rα、IL-5/IL-5Rα、IL-13和IL-33/IL-33R為主，未來生物制劑或?qū)⒃贑OPD領(lǐng)域掀起一場治療范式的變革。
主要參考資料：
1、https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/dupixentr-dupilumab-significantly-reduced-copd-exacerbations.
2、A. Mohan, A. Bagheri, R. Senn, H. Harwood, J. Fergan, B. Derstine, and N.L. Lugogo. A Real-world Experience With Tezepelumab as the First Biologic Option in Severe Asthma Patients (abstract). Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A5392.
3、陳雨欣. 胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)控作用及其研究進(jìn)展 [J] .中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，DOI: 10.3760/cma.j.cn112309-20211204-00413.
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