慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary diseases, COPD，慢阻肺）是一類重大的肺部損傷性疾病，在全球范圍內(nèi)患病人數(shù)數(shù)以億計(jì)。病情中度以上的慢阻肺患者生活質(zhì)量可受到嚴(yán)重影響，而進(jìn)展為重度和極重度之后，患者往往可因肺臟結(jié)構(gòu)大面積損壞導(dǎo)致呼吸衰竭和心血管并發(fā)癥而死亡。目前慢阻肺治療方法主要以減輕氣流受限為主，但這些方法主要是對癥治療，未能真正有效地再生修復(fù)受損的肺組織或提升肺臟換氣功能。針對這一急迫的臨床需求，2024年2月14日，吉美瑞生超級器官研發(fā)中心首席科學(xué)家、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬東方醫(yī)院左為教授，與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鐘南山院士、李時(shí)悅教授團(tuán)隊(duì)，及陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院戴曉天教授合作，在Science子刊、全球頂級轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)刊物《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）期刊發(fā)表了題為“Autologous transplantation of P63+ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy”（“移植自體P63陽性肺前體細(xì)胞用于慢性阻塞性肺病的治療“）的研究論文。論文報(bào)道了全球首 個(gè)自體肺前體細(xì)胞移植的一期臨床研究結(jié)果及相關(guān)的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組特征分析，證實(shí)肺前體細(xì)胞移植能夠顯著提升患者的肺換氣功能，實(shí)現(xiàn)肺功能的逆轉(zhuǎn)與再生修復(fù)，為人類退行損傷性疾病治療帶來了希望。目前，吉美瑞生更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)也正在患者招募和開展中（詳見下文）。

圖1.左為教授團(tuán)隊(duì)與鐘南山院士等合作肺前體細(xì)胞治療慢阻肺臨床研究成果登上《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》

       臨床上相當(dāng)一部分慢阻肺患者，特別是重度以上患者，除了氣道炎癥造成氣道重塑引起的通氣功能障礙之外，往往還伴有肺泡結(jié)構(gòu)破壞，引起肺彌散換氣功能(DLCO)降低。DLCO的降低與患者呼吸困難指數(shù)評分、運(yùn)動(dòng)能力評估、生活質(zhì)量評分、急性加重發(fā)生率和預(yù)期生存期等顯著相關(guān)，是慢阻肺患者預(yù)后相關(guān)性極高的獨(dú)立預(yù)測因子，提高肺換氣功能對改善患者生存率具有重要意義。然而，目前臨床上慢阻肺穩(wěn)定期普遍采取的治療方法是長期吸入支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素等，包括長效抗膽堿能藥物、長效β2受體激動(dòng)劑、吸入型糖皮質(zhì)激素等，大規(guī)模臨床觀察的數(shù)據(jù)證實(shí)，這類藥物雖然能夠暫時(shí)緩解癥狀，但無法控制慢阻肺患者肺部損傷的持續(xù)進(jìn)展和肺功能的持續(xù)下降， 對延長患者的生存期效果也非常有限。 因此，研究者們開始探索基于干細(xì)胞的新的再生醫(yī)學(xué)方法，以期為慢阻肺患者提供新的治療選擇。

       在成人肺部中，一類以P63, KRT5和SOX9為標(biāo)志的支氣管上皮基底層來源的前體細(xì)胞能夠響應(yīng)肺部的大規(guī)模損傷、具備具有分化為多種肺部上皮細(xì)胞的潛能，直接參與肺泡結(jié)構(gòu)的修復(fù)和再生。左為教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開發(fā)了人P63+肺前體細(xì)胞(P63+ LPC)的分離擴(kuò)增專利技術(shù)R-Clone，并發(fā)明了LPC的肺內(nèi)移植方法。2016年吉美瑞生與戴曉天教授團(tuán)隊(duì)合作，在首次成功分離擴(kuò)增了2例支氣管擴(kuò)張癥患者的自體P63+ LPC，并將其用于自體肺內(nèi)移植治療。治療半年后觀察到了良好的安全性和對肺功能的顯著提升作用（Ma, Protein & Cell, 2018等），后續(xù)長達(dá)8年的隨訪中，也觀察到患者肺功能的穩(wěn)定改善。上述研究背景為后續(xù)更大規(guī)模和更高水平的臨床研究奠定了基礎(chǔ)。

圖2. 圖示支氣管上皮基底層來源的P63+ LPC（左圖來自Janes SM，2022； 右圖來自左為課題組）及其用于臨床治療的流程。

       本項(xiàng)研究報(bào)道了一項(xiàng)前后為期6年的，研究者發(fā)起的，開放標(biāo)簽、對照臨床研究，用于評價(jià)自體P63+ LPC移植治療慢阻肺的安全性及治療效果。研究對象為全球慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn)（GOLD）下II~IV期慢阻肺的患者且彌散功能指標(biāo)（DLCO）小于80%的患者，其中絕大多數(shù)受試者為重度或極重度慢阻肺患者。研究共有20名受試者完成了試驗(yàn)和隨訪，包括接受標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）的3名對照組受試者和接受標(biāo)準(zhǔn)治療+細(xì)胞治療的17名受試者，兩組受試者的基線數(shù)據(jù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中，治療組的P63+ LPC通過支氣刷檢取樣，在吉美瑞生的GMP車間里經(jīng)過R-Clone專利體系培養(yǎng)擴(kuò)增后，經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)量控制之后，最終經(jīng)纖維支氣管鏡以0.7~5.2x106細(xì)胞/Kg體重的劑量移植到患者自身肺部。

       安全性方面，細(xì)胞治療組整體表現(xiàn)良好，沒有嚴(yán)重不良時(shí)間發(fā)生或腫瘤發(fā)生。療效評價(jià)方面，細(xì)胞治療12周后，70.6%細(xì)胞治療組受試者的DLCO達(dá)到臨床獲益的顯著改善（p-value=0.008）。此外，細(xì)胞治療組的受試者運(yùn)動(dòng)能力（6分鐘步行距離）和生活質(zhì)量（SGRQ問卷）改善趨勢也優(yōu)于對照組，其中66.7%細(xì)胞治療組受試者6分鐘步行距離增加了30米以上，而對照組無人達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)，兩者呈現(xiàn)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p-value=0.036)。值得關(guān)注的是，對于微小肺氣腫型的慢阻肺患者，細(xì)胞治療后通過CT影像能夠觀察到肺氣腫區(qū)域得到明顯修復(fù)。

       綜上，本研究是全世界第一個(gè)正式發(fā)表的基于肺臟再生機(jī)理的細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)的成功為慢阻肺的治療提供了一種全新的的策略，有望為全球飽受慢阻肺病痛折磨的數(shù)億患者帶來更有效的治療選擇。2023年9月，左為教授在業(yè)內(nèi)權(quán)威的歐洲呼吸大會(huì)(ERS Conference)上首次報(bào)告了本研究的數(shù)據(jù)結(jié)果，引起了全球呼吸領(lǐng)域的高度關(guān)注，并將成果選為了大會(huì)年度三項(xiàng)最重要進(jìn)展之首，在官方新聞發(fā)布會(huì)上向全球媒體發(fā)布。目前，該前體細(xì)胞療法已于2020年獲得國家藥監(jiān)局的藥物臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于慢阻肺II期（CXSL2100091）和特發(fā)性肺纖維化I/II期（CXSL900019）注冊臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步評價(jià)自體LPC肺內(nèi)移植療法的安全性和有效性。該項(xiàng)目主要受吉美瑞生公司資助，同時(shí)也受重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃干細(xì)胞專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、生物技術(shù)藥物國家創(chuàng)新中心“揭榜掛帥“項(xiàng)目及江蘇省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的經(jīng)費(fèi)支持。

圖3. 吉美瑞生左為教授出席歐洲呼吸大會(huì)官方新聞發(fā)布會(huì)

       項(xiàng)目申辦方吉美瑞生(Regend Therapeutics) 是全球呼吸疾病細(xì)胞治療領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)。 從2016年開始，吉美瑞生即開創(chuàng)性的利用前體細(xì)胞再生修復(fù)組織器官的天然機(jī)制，開始探索基于肺臟再生機(jī)理來治療肺臟退行損傷疾病。公司團(tuán)隊(duì)早在2016年就與同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院合作，獲批成為國家衛(wèi)健委和藥監(jiān)局首批干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目備案企業(yè)。之后先后在2020年和2021年獲得國家藥監(jiān)局臨床批件，開展肺前體細(xì)胞的藥品注冊臨床試驗(yàn)，目前累計(jì)完成近150例患者的臨床入組。 其中，用于慢阻肺治療的核心產(chǎn)品全球首 創(chuàng)肺前體細(xì)胞新藥REGEND001預(yù)計(jì)有望于2024年下半年進(jìn)入III期臨床。

       目前REGEND001治療慢阻肺（COPD）和特發(fā)性肺纖維化（IPF）正在包括廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院等在內(nèi)的十余家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展。目前正面向全國各地區(qū)招募患者，咨詢電話：13651613710、15821807931，商務(wù)合作：顧女士18900297781