近日，CDE官網(wǎng)公示，拜耳（Bayer）申報(bào)的BAY 2927088擬納入突破性治療品種，適用于治療攜帶HER2（ERBB2）激活突變且既往接受過(guò)一種全身性治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

       根據(jù)拜耳公開(kāi)資料，BAY 2927088是一種口服、可逆、非共價(jià)的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對(duì)HER2 20號(hào)外顯子插入和HER2點(diǎn)突變，以及表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變有高效力和選擇性。針對(duì)本次被CDE擬納入突破性治療品種的適應(yīng)癥，BAY 2927088已經(jīng)于今年2月獲美國(guó)FDA授予突破性療法認(rèn)定，其臨床研究數(shù)據(jù)也入選了今年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)最新突破摘要（LBA）。

       在今年的ASCO大會(huì)上，研究人員還以口頭報(bào)告（LBA摘要）的形式公布了BAY 2927088的1/2期研究擴(kuò)展隊(duì)列SOHO-01的結(jié)果。該試驗(yàn)主要評(píng)估了BAY 2927088對(duì)HER2突變型NSCLC患者的安全性和抗腫瘤活性。

       有效性數(shù)據(jù)顯示，在33名可評(píng)估療效的患者中：23名患者出現(xiàn)反應(yīng)，客觀反應(yīng)率（ORR）為70%；5名患者（15%）病情穩(wěn)定，疾病控制率為82%；中位反應(yīng)時(shí)間為5.7周，反應(yīng)迅速且持久（中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間未達(dá)到）；中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.1個(gè)月。

       HER2突變與肺癌

       在罕見(jiàn)靶點(diǎn)中，HER2基因突變?cè)诜伟┑陌l(fā)生率為2%-4%，在非小細(xì)胞肺癌中占1%～2%左右，是一種較為少見(jiàn)的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，雖是罕見(jiàn)，但是基于我國(guó)龐大的肺癌患者基數(shù)，這種罕見(jiàn)卻并不"少見(jiàn)"。而且，其在亞洲患者比例相對(duì)較高，而且從HER2突變肺癌患者的臨床特征來(lái)看，主要見(jiàn)于非吸煙者、年輕女性和腺癌患者，且容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，更值得引起關(guān)注。

       HER（human epidermal receptor，人表皮生長(zhǎng)因子受體）家族屬于四個(gè)密切相關(guān)的 I 型受體酪氨酸激酶（RTK）家族胞膜受體之一，與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。HER 家族主要有四個(gè)結(jié)構(gòu)類(lèi)似的受體分子，包括 ErbB-1（又稱(chēng) EGFR，HER1）、ErbB2（也稱(chēng)為 Neu，HER2)、ErbB-3（HER3）和 ErbB-4（HER4）四個(gè)成員。HER2 與 EGFR 同屬于人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體家族，主要參與 PI3K/AKT 和 MEK/ERK 通路磷酸化和活化。

       非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中HER2變異主要有兩種形式：一是HER2基因擴(kuò)增；二是HER2基因激活突變。HER2基因突變的患者，占所有肺腺癌患者的1.7%，所有EGFR、KRAS、ALK突變陰性患者的6%，這其中96%的患者都表現(xiàn)為20號(hào)外顯子的插入突變（最常見(jiàn)的形式是HER2基因第20號(hào)外顯子第775位插入了YVMA四個(gè)氨基酸）。

       肺癌抗HER2 治療： 小分子靶向藥前景可期

       ADC等新型藥物的問(wèn)世，看似給HER2突變NSCLC患者帶來(lái)希望，但幾乎所有患者在治療時(shí)均會(huì)出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）。此外，非選擇性泛HER抑制劑腫瘤應(yīng)答率低或無(wú)應(yīng)答，患者OS和PFS未得到改善，且不良反應(yīng)突出。因此，高效選擇，精準(zhǔn)靶向新型藥物的研發(fā)迫在眉睫。

       前文提到過(guò)HER2與EGFR同屬ERBB家族有相近的關(guān)系，這也使得HER2激活突變，尤其是HER2 20插入的治療與EGFR 20插入的治療有些許類(lèi)似，二者可使用的藥物相似度很高。

       針對(duì)EGFR20插入突變有三款藥物上市。而HER2 ex20ins突變肺癌，目前沒(méi)有任何靶向藥物獲批上市，標(biāo)準(zhǔn)治療仍然是含鉑雙藥化療。

       第一款獲批藥物是強(qiáng)生的埃萬(wàn)妥單抗，為靜脈輸注給藥，并沒(méi)有在國(guó)內(nèi)上市。

       第二款是武田制藥的莫博替尼（Exkivity），是獲批的第一個(gè)口服藥物，2021年9月其二線適應(yīng)癥獲得FDA加速批準(zhǔn)，2023年1月11日在中國(guó)獲批。在美國(guó)的限制性條件是一線治療EXCLAIM-2Ⅲ期臨床試驗(yàn)作為確證性試驗(yàn)，如果成功，會(huì)將"加速批準(zhǔn)"轉(zhuǎn)為"完全批準(zhǔn)"。然而遺憾的是，Ⅲ期EXCLAIM-2試驗(yàn)結(jié)果失敗，Exkivity折戟沉沙。武田曾經(jīng)預(yù)測(cè)這款藥物的最高銷(xiāo)售額為3億~6億美元，面對(duì)這個(gè)結(jié)果，武田沒(méi)有選擇撤回二線適應(yīng)癥，而是直接將產(chǎn)品撤市。

       第三款藥物是來(lái)自迪哲藥業(yè)的舒沃替尼，2023年8月剛剛在國(guó)內(nèi)獲批。

       而HER2 ex20ins突變肺癌，目前沒(méi)有任何靶向藥物獲批上市，標(biāo)準(zhǔn)治療仍然是含鉑雙藥化療。如今已有多款針對(duì)肺癌EGFR 20ins TKI正在同步開(kāi)展HER2 20ins的臨床研究，前期臨床研究中均展現(xiàn)出出色數(shù)據(jù)。此外，恒瑞研發(fā)的泛HER2 TKI 吡咯替尼也在HER2突變的NSCLC顯示出臨床獲益。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研針對(duì)HER2 20ins在研的藥物不足10種，其中多數(shù)是針對(duì)EGFR/HER2 20ins設(shè)計(jì)。

       值得格外關(guān)注的是，同樣入選了今年ASCO年會(huì)摘要的另一款明星HER2 TKI Zongertinib。Zongertinib是一種共價(jià)結(jié)合、口服有效的選擇性HER2小分子抑制劑，與野生型和突變型HER2受體（包括20號(hào)外顯子突變）的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）共價(jià)結(jié)合，同時(shí)保留EGFR野生型信號(hào)，在保證療效的基礎(chǔ)上，兼具良好的耐受性及安全性。

       Beamion LUNG-1是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的Ia/Ib期臨床研究，探索Zongertinib單藥治療HER2變異晚期實(shí)體瘤患者最大耐受劑量（MTD）、劑量限制性毒性（DLT）及初步療效。

       ASCO 2024數(shù)據(jù)顯示，截至2024年1月29日，共83例患者接受了Zongertinib治療。在74例可評(píng)估患者中，ORR和DCR分別達(dá)到35%和85%。在41例可評(píng)估的NSCLC患者中，ORR達(dá)到44%，DCR達(dá)到93%。在41例可評(píng)估HER2突變患者中，ORR/DCR分別達(dá)到56/93%， 其中34例HER2 TKD突變患者的ORR/DCR分別為62/94%，而16例A775_G776insYVMA突變患者的ORR/DCR分別為69/94%。總體中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）為12.7個(gè)月。NSCLC患者mDoR達(dá)15.8個(gè)月。數(shù)據(jù)截止時(shí)，仍有45.8%的患者繼續(xù)治療?？傮w而言，Zongertinib在HER2突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者中表現(xiàn)出極為卓越的療效數(shù)據(jù)，且耐受性良好。

       目前其III期研究Beamion LUNG-2進(jìn)一步對(duì)Zongertinib一線治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性HER2突變陽(yáng)性NSCLC患者的療效和安全性進(jìn)行探索。

       全球部分在研 HER2 20ins TKI

       結(jié)語(yǔ)

       HER2激活突變占到非小細(xì)胞肺癌患者的2-4%，目前還缺乏FDA完全批準(zhǔn)的治療方案?，F(xiàn)在已有多款新型TKI在HER2激活突變突變患者中展現(xiàn)出極高的客觀緩解率（高于HER2 ADC），期待后續(xù)完善大型Ⅲ期臨床進(jìn)一步驗(yàn)證，未來(lái)相信必將改寫(xiě)肺癌抗HER2臨床治療格局,更給肺癌少見(jiàn)靶點(diǎn)患者帶來(lái)新的希望。

       參考來(lái)源：

       1. Cornelissen R, et al., on behalf of the ZENITH20-4 Investigators, Poziotinib in Treatment-Na?ve Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Mutations: ZENITH20-4, A Multicenter, Multicohort, Open-label Phase 2 Trial (Cohort 4), Journal of Thoracic Oncology (2023).

       2. John Heymach,et al.2024 ASCO Rapid Oral Abstract Session S406.Abstract 8514

       3. Melissa Johnson,et al.2024 ASCO Poster Bd #: 515a.Abstract TPS8654

       4. Uy NF, et al. Cancers (Basel). 2022 Aug 27;14(17):4155.