2017年6月，F(xiàn)DA發(fā)布“孤兒藥現(xiàn)代化計劃”極大地刺激了藥企對孤兒藥研發(fā)熱情。

       2023年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新藥中孤兒藥占比超過50%；孤兒藥產(chǎn)品的全球銷售額已經(jīng)接近1700億美元，根據(jù)Evaluate預(yù)計2028年孤兒藥的銷售額將接近2700億美元。

       屆時哪些產(chǎn)品將脫穎而出成為其中的佼佼者？

       表1 2028年全球孤兒藥銷售額TOP10預(yù)測

       數(shù)據(jù)來源：根據(jù)Evaluate Pharma整理

       從治療領(lǐng)域來看，腫瘤治療領(lǐng)域占比最高，有7款產(chǎn)品。另外呼吸、免疫和血液病領(lǐng)域各有一款產(chǎn)品上榜。

       從銷售額來看，銷售額最高的藥物將突破170億美元，Venclexta的33.44億美元成為TOP10守門員，大多數(shù)產(chǎn)品在30-50億美元左右。

       從企業(yè)來看，上榜企業(yè)多為MNC，也有像福泰制藥、百濟(jì)神州的biopharma。其中阿斯利康3款產(chǎn)品上榜，合計銷售額126.51億美元；強(qiáng)生只有2款產(chǎn)品上榜，但銷售額高達(dá)214.28億美元！值得一提的是，在這個榜單中出現(xiàn)了兩家中國企業(yè)，傳奇生物和百濟(jì)神州。

       阿斯利康3款產(chǎn)品上榜，強(qiáng)生不遑多讓

       2028年，強(qiáng)生的Darzalex預(yù)計將以170.22億美元位居榜首。

       Darzalex是全球首款CD38單克隆抗體靶向藥物，用于治療多發(fā)性骨髓瘤，起初2015年上市僅作為四線治療藥物，后續(xù)擴(kuò)大至三線、二線、一線用藥，上市兩年銷售額就突破了十億美元。2023年Darzalex的銷售額為97.44億美元，預(yù)計未來5年銷售額仍以雙位數(shù)高速增長。隨著Stelara（烏司奴單抗）專利到期，Darzalex將成為強(qiáng)生制藥業(yè)務(wù)中最暢銷的單品。

       除了Darzalex，強(qiáng)生還有一款與傳奇生物合作的CAR-T產(chǎn)品上榜，兩款產(chǎn)品合計銷售額超200億美元。

       阿斯利康有3款產(chǎn)品上榜，分別為Ultomiris、Calquence和Lynparza，預(yù)計2028年銷售額分別為51.84億美元、40.16億美元和34.51億美元。

       最近在其舉辦的投資者日活動中阿斯利康擲下豪言，2030年實現(xiàn)800億美元的營收，這可不是給投資者畫餅，早在2014年阿斯利康曾定下2023年年收入將超過450億美元的目標(biāo)，去年阿斯利康營收458億美元，順利完成十年前的計劃。

       Ultomiris是一款長效C5補(bǔ)體抑制劑，可提供即時、完全和持續(xù)的補(bǔ)體抑制，用于治療部分全身性重癥肌無力(gMG)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)、非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)和神經(jīng)脊髓炎視網(wǎng)膜譜系障礙（NMOSD），2018年首次在美國獲批。

       阿斯利康于2021年收購Alexion獲得Soliris和Ultomiris。相比于一代產(chǎn)品Soliris（2007年在美國獲批），Ultomiris平均年治療費(fèi)用更低，且8 周一次的給藥方案更為便捷。2023年Ultomiris的銷售額為29.65億美元，Soliris銷售額已經(jīng)下降至31.45億美元，未來Ultomiris將繼續(xù)侵蝕Soliris市場。

       Calquence是一款二代BTK抑制劑，2017年10月首次獲得美國FDA加速批準(zhǔn),用于治療套淋巴細(xì)胞瘤。在二代BTK市場，Calquence具有先發(fā)優(yōu)勢和可拓展適應(yīng)癥更多兩項優(yōu)勢，2023年銷售額25.14億美元，預(yù)計2028年Calquence全球銷售額將達(dá)到40.16億美元。

       Lynparza是全球上市的第一個PARP抑制劑，用于治療卵巢癌、前列腺癌等多項適應(yīng)癥，2014年12月首次獲得FDA批準(zhǔn)，2018年8月首次在國內(nèi)獲批上市。2023年銷售額為28.11億美元，但是其化合物專利已于今年3月到期，制劑專利在2029年10月到期，國內(nèi)仿制藥巨頭齊魯、科倫早已蠢蠢欲動，早在去年齊魯制藥的奧拉帕利片作為首仿獲批上市，今年1月份科倫藥業(yè)的奧拉帕利片也獲批上市。從全球范圍來看，已經(jīng)有6款PARP抑制劑獲批上市，除了仿制藥阿斯利康的Lynparza還將面臨其他同類產(chǎn)品的競爭壓力。

       兩個國產(chǎn)新藥上榜

       兩個國產(chǎn)新藥進(jìn)入榜單，分別為傳奇生物與強(qiáng)生合作的CAR-T療法Carvykti和百濟(jì)神州的BTK抑制劑澤布替尼。

       Carvykti在2028年銷售額預(yù)計將達(dá)到44.06億美元，排在第五位。2023年，Carvykti全球銷售額僅為5億美元，按照Evaluate的預(yù)測Carvykti在未來5年將會有8倍的增長潛力。

       Carvykti是一種靶向BCMA的CAR-T療法，是傳奇生物上市的首款產(chǎn)品，其關(guān)鍵臨床1b/2期CARTITUDE-1研究結(jié)果顯示，其在四線以上治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的總緩解率可達(dá)到98%。2017年傳奇生物將Carvykti全球獨(dú)家授權(quán)給強(qiáng)生，2022年該藥成功獲得FDA批準(zhǔn)上市。

       強(qiáng)生還在努力將Carvykti推進(jìn)至更前線的治療。III期臨床CARTUDE-4結(jié)果顯示，接受過一至三線治療且來那度胺耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者疾病和死亡風(fēng)險降低74%。2024年4月5日FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）以11票對0票Carvykti獲得一致推薦，成為首個且唯一獲FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤二線治療的BCMA CAR-T產(chǎn)品。

       Carvykti在2024年第一季度的銷售額約為1.57億美元，同比增長118%，2024年有望突破10億美元，成為第二款國產(chǎn)10億美元創(chuàng)新藥。

       百濟(jì)神州的澤布替尼2028年銷售額預(yù)計為38.35億美元，位于第8位。

       澤布替尼是一款小分子BTK抑制劑，用于治療套淋巴細(xì)胞瘤等，在頭對頭的臨床研究中戰(zhàn)勝伊布替尼，為Best-in-class產(chǎn)品。2023年澤布替尼全球銷售額已經(jīng)突破10億美元，成為首款達(dá)到該里程碑的國產(chǎn)新藥。

       但澤布替尼也面臨巨大競爭壓力，目前全球有6款BTK產(chǎn)品上市，其中同屬二代BTK抑制劑的Calquence是其最大的競爭對手，預(yù)計2028年Calquence全球銷售額40.16億美元，澤布替尼銷售額38.35億美元，分別排名第七和第八。

       其他上榜藥品還有羅氏的A型血友病藥物Hemlibra，和艾伯維的BCL-2抑制劑Venclexta。

       Hemlibra是一種雙特異性因子IXa和因子X定向抗體，該藥提供一周一次、兩周一次以及四周一次三種皮下注射給藥方案，與傳統(tǒng)治療方案相比更便利效果更好。2023年Hemlibra銷售額約為45.34億美元，在羅氏暢銷產(chǎn)品榜單排名第二，2028年銷售額預(yù)計將達(dá)到62.03億美元。

       Venclexta是一種首創(chuàng)、口服、選擇性B細(xì)胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制劑，用于治療血液性腫瘤，預(yù)計2028年銷售額將達(dá)到33.44億美元。

       當(dāng)然，上榜的孤兒藥也不是都能實現(xiàn)銷售額增長。

       福泰制藥的Trikafta在2023年全球銷售額為89.4億美元，但預(yù)計2028年時其銷售額將下降2億美元為87.53億美元。這可能與下一代囊性纖維化藥物vanza Triple（vanzacaftor、tezacaftor和deutivacaftor組成的三聯(lián)方案）上市，對Trikafta的替換效應(yīng)有關(guān)。vanza Triple 3期臨床結(jié)果顯示在改善肺功能方面不劣于Trikafta，并且在降低汗液氯化物水平方面優(yōu)于Trikafta。今年5月份。福泰制藥已經(jīng)向FDA提交了vanza Triple 用于6歲及以上囊性纖維化患者的申請。

       諾華與Incyte聯(lián)合開發(fā)的口服JAK1/2抑制劑Jakafi，在2011年就獲得了美國FDA的批準(zhǔn)，預(yù)計2028年銷售額還有42.35億美元，可見骨髓纖維化治療領(lǐng)域仍存在大量未被滿足的臨床需求。

       小 結(jié)

       未來5年，腫瘤治療領(lǐng)域?qū)⒗^續(xù)占據(jù)孤兒藥市場的領(lǐng)頭羊地位，同時，神經(jīng)系統(tǒng)和免疫調(diào)節(jié)兩個領(lǐng)域也將在下一個5年異軍突起。

       但孤兒藥市場也面臨挑戰(zhàn)。據(jù)估計到2030年，肥胖癥市場可能達(dá)到1000億美元以上，這一增長趨勢可能會吸引更多企業(yè)將研發(fā)資源投向肥胖治療等大病種。另外，支付端的限制也可能影響孤兒藥研發(fā)熱情。當(dāng)前IRA限制只有單一孤兒藥認(rèn)定且適應(yīng)癥與之對應(yīng)才能免于Medicare價格談判。孤兒藥由于高昂的定價，很容易受到IRA的關(guān)注。

       盡管存在挑戰(zhàn)，罕見病治療領(lǐng)域仍然存在重大未滿足的臨床需求，罕見病藥物的開發(fā)仍然非常重要且有價值，未來孤兒藥也將繼續(xù)穩(wěn)定發(fā)展。