在醫(yī)藥領(lǐng)域，每一次技術(shù)的突破都彌足珍貴。

       然而，新技術(shù)的誕生往往伴隨著爭議與挑戰(zhàn)。例如，阿斯利康宣布在全球下架存在致命副作用的新冠疫苗，便引發(fā)了病患對新藥后遺癥的擔(dān)憂。

       相較之下，基因治療的風(fēng)險和不確定性似乎更為復(fù)雜。近日，輝瑞治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的基因療法臨床試驗再次出現(xiàn)患者死亡，引發(fā)業(yè)界熱議。

       作為新興技術(shù)的基因治療，還香嗎？

       DMD基因療法亟待突破

       5月7日，輝瑞宣布一名小男孩患者在基因療法fordadistrogene movaparvovec的Ⅱ期臨床試驗（DAYLIGHT研究）中死亡，但由于尚未掌握完整信息，具體原因還在調(diào)查中。

       fordadistrogene movaparvovec是輝瑞開發(fā)的一款針對DMD疾病的靜脈注射基因療法，DAYLIGHT研究主要針對2-3歲男孩患者。由于出現(xiàn)患者死亡，輝瑞暫停了另一項針對較大年齡組（4-7歲DMD男孩）的Ⅲ期CIFFREO試驗中的患者交叉給藥，并計劃在未來幾周內(nèi)發(fā)布更多研究相關(guān)數(shù)據(jù)。

       杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）是一種罕見的X連鎖隱性遺傳病，由抗肌萎縮蛋白基因突變導(dǎo)致，癥狀表現(xiàn)為進(jìn)行性的肌肉無力和萎縮，通常在4歲前發(fā)病，多數(shù)患者在20歲前因心肺功能衰竭死亡，由于男性只有一個X性染色體，因此患者多為男性。據(jù)估計，全球3500名男性新生兒中就有1人受到DMD疾病的影響。

       fordadistrogene movaparvovec的治療原理，是使用重組腺相關(guān)病毒血清型9（rAAV9）作為衣殼，在人類肌肉特異性啟動子的控制下傳遞縮短的人類肌營養(yǎng)不良蛋白基因，目的是在患者體內(nèi)表達(dá)功能性的肌營養(yǎng)不良蛋白，以彌補(bǔ)DMD患者因基因突變而導(dǎo)致的肌營養(yǎng)不良蛋白缺失或缺陷。

       然而，由于DMD基因是人類最大基因，突變機(jī)制復(fù)雜，加上對新技術(shù)的未知探索，許多針對DMD疾病的基因療法都曾碰過壁。

       例如，Solid biosciences的SGT-001，因AAV劑量限制毒性被FDA叫停；安斯泰來雖通過收購基因治療公司Audentes獲得AAV技術(shù)，但由于在試驗中頻繁出現(xiàn)問題，砍掉了多款管線；輝瑞的fordadistrogene movaparvovec，還曾在2021年出現(xiàn)過一名16歲男孩患者在臨床中死亡、被FDA叫停試驗的情況。

       即便是Sarepta和羅氏聯(lián)合開發(fā)的基于腺相關(guān)病毒（AAV rh74）的基因療法Elevidys，已于2023年6月獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療特定年齡段（4-5歲）的DMD兒童患者，成為全球首款DMD基因療法，仍存在一定爭議。

       畢竟，Elevidys在Ⅲ期試驗中僅達(dá)到次要終點，未達(dá)到主要終點，而且定價320萬美元一針，價格昂貴。但由于罕見病群體需求強(qiáng)烈，Elevidys僅獲批半年銷售額即達(dá)到2億美元，大超市場預(yù)期。

       圖片來源：《人民日報》客戶端

       值得一提的是，原本輝瑞計劃如果fordadistrogene movaparvovec的Ⅲ期CIFFREO試驗結(jié)果積極，將提交該藥的上市申請，搶占全球第二款DMD基因治療。但如今出現(xiàn)患者死亡的情況，只能暫停給藥，先核查原因。

       由于目前輝瑞尚未掌握患者的完整信息，沒有直接證據(jù)表明患者的死亡與靶點選擇有關(guān)。但基因治療的療效和安全性，一直是關(guān)注的焦點。尤其是基因治療這種病因?qū)用娴闹委熓侄?，很容易牽一發(fā)而動全身，但可以確定的是，這一事件很難從根本上阻礙基因治療行業(yè)的發(fā)展進(jìn)程。

       跨國藥企重金押注，兩大難題仍待解

       基因治療從20世紀(jì)60年代開始發(fā)展，至今已有60多年的歷史。

       基因治療被稱為繼小分子、大分子靶向療法之后的新一代精準(zhǔn)療法，通過將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償基因缺陷或基因異常導(dǎo)致的疾病。尤其在罕見病領(lǐng)域，基因治療相比于傳統(tǒng)藥物具有不可替代性，對于致病基因明顯但難以成藥的靶點具有差異化的優(yōu)勢。

       由于患者群體龐大（全球范圍內(nèi)有7000多種罕見病，患者人數(shù)超過3億），且患者面臨“缺醫(yī)、少藥、費用高”的現(xiàn)狀，加之罕見病藥物研發(fā)難度高，各國政府都給予了強(qiáng)有力的政策支持，包括市場獨占期、臨床試驗的稅收抵免、研發(fā)資助、加快審批等，使得罕見病領(lǐng)域具有巨大的市場需求，成為跨國藥企的重點布局方向之一。

       基因治療在罕見病領(lǐng)域具備的獨特治療優(yōu)勢，使得跨國藥企自2017年以來加快在細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域的布局，其中不乏諾華、羅氏、拜耳和禮來等。

       據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，截至2023年底，美國FDA已批準(zhǔn)11款基因治療（不含細(xì)胞療法、小核酸藥物），主要瞄準(zhǔn)罕見遺傳性疾病，包括血友病、脊髓性肌萎縮癥、β地中海貧血等，其中2023年批準(zhǔn)了5款，創(chuàng)出歷史新高。

       不過，安全性問題、治療費用高昂，一直是基因治療領(lǐng)域兩大待解的難題，使得多數(shù)基因治療藥物的銷售并不理想。但也有一些藥物取得了不錯的銷售成績，例如諾華的Zolgensma2022年實現(xiàn)銷售額達(dá)13.7億美元，Sarepta/羅氏的Elevidys半年銷售2億美元。

       除罕見遺傳病外，基因治療也在擴(kuò)展眼科、腫瘤、代謝和血液疾病等更多適應(yīng)癥。

       例如，Spark Therapeutics（已被羅氏收購）的Luxturna，是FDA批準(zhǔn)的第一款治療遺傳性眼疾的基因療法；Ferring Pharmaceuticals開發(fā)的Adstiladrin，是首個被批準(zhǔn)用于膀胱癌的基因療法，Royalty Pharma于2023年8月斥資5億美元引進(jìn)了該療法。

       美國FDA批準(zhǔn)的基因治療

       （不含細(xì)胞療法、小核酸藥物）

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、藥智頭條整理

       基因編輯療法可以看作是基因治療的一種高級形式，也是當(dāng)下比較熱門的研發(fā)領(lǐng)域。

       基因編輯理論上可以解決更廣泛的疾病，且相對基因治療具有更好的持久性。這種技術(shù)以CRISPR/Cas9系統(tǒng)為代表，能夠以極高的準(zhǔn)確性對基因組進(jìn)行編輯。

       2023年11月，誕生了全球首款CRISPR/Cas9基因編輯藥物——由福泰制藥與瑞士CRISPR Therapeutics共同開發(fā)的Casgevy，獲批適應(yīng)癥為β地中海貧血、鐮狀細(xì)胞性貧血。據(jù)FactSet分析師預(yù)計，到2028年，Casgevy銷售額將達(dá)到12億美元。

       此外，全球在研的基因編輯療法，包括再生元和Intellia共同開發(fā)的NTLA-2001、Branca Bunus的BrB101、Beam Therapeutics的BEAM-101等。其中，NTLA-2001是全球首個體內(nèi)基因編輯療法，正在開展III期臨床，用于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)（ATTR）淀粉樣變性心肌病。

       國內(nèi)尚處藍(lán)海，人福醫(yī)藥、康弘藥業(yè)…

       國內(nèi)藥企在基因治療領(lǐng)域起步較晚，屬于亟待開拓的藍(lán)海階段，入局者既有人福醫(yī)藥、康弘藥業(yè)、諾思蘭德等上市企業(yè)，也有信念醫(yī)藥、達(dá)博生物和紐福斯等未上市企業(yè)。

       人福醫(yī)藥和解放軍軍隊醫(yī)院合作研發(fā)的重組質(zhì)粒－肝細(xì)胞生長因子注射液（PUDK-HGF），是以表達(dá)質(zhì)粒為載體、肝細(xì)胞生長因子為治療基因的一種生物制品，已處于臨床III期，用于治療肢體動脈閉塞癥、肢體靜息痛和缺血性潰瘍等嚴(yán)重血管疾病。

       諾思蘭德研發(fā)的同類藥物——重組人肝細(xì)胞生長因子裸質(zhì)粒注射液（NL003），是利用新型肝細(xì)胞生長因子（HGF）基因和高效pCK載體構(gòu)建的一種裸質(zhì)粒型基因治療藥物，而且與人福醫(yī)藥PUDK-HGF同時進(jìn)入Ⅲ期臨床，用于治療下肢動脈缺血性疾病（CLI）、冠狀動脈缺血性疾?。–AD）、糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）。

       目前國內(nèi)外暫無同類藥物上市，就看誰的速度更快了。

       諾思蘭德主要專注于基因治療藥物、重組蛋白質(zhì)類藥物和眼科用藥的研產(chǎn)銷，建立了基因載體構(gòu)建、工程菌構(gòu)建等核心技術(shù)平臺，并布局了11個生物工程新藥項目，其中基因治療藥物項目5個，進(jìn)度最快的便是NL003。

       諾思蘭德基因治療藥物管線

       圖片來源：公司官網(wǎng)

       信念醫(yī)藥研發(fā)的BBM-H901，是國內(nèi)第一個獲批進(jìn)入注冊臨床試驗的B型血友病AAV（腺相關(guān)病毒）基因治療藥物，已處于III期臨床。2023年10月，武田中國引進(jìn)了BBM-H901在中國內(nèi)地、中國香港和中國澳門的商業(yè)化經(jīng)營許可。

       達(dá)博生物開發(fā)的E10A（即重組人內(nèi)皮抑素腺病毒注射液），是一種新型抗腫瘤基因治療藥物，已啟動聯(lián)用帕博利珠單抗（K藥）治療頭頸部鱗癌的Ⅱ期臨床試驗。

       在眼科疾病領(lǐng)域，康弘藥業(yè)、紐福斯均有布局基因療法管線。

       其中，康弘藥業(yè)布局的KH631眼用注射液，是我國第一個進(jìn)入臨床的通過AAV遞送目標(biāo)基因用于治療新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）的基因治療產(chǎn)品，已于2023年在中國、美國完成I期臨床的首例給藥，預(yù)計今年開展Ⅱ期臨床。據(jù)目前的臨床試驗結(jié)果顯示，KH631可以顯著降低患者抗VEGF注射頻次、未出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

       紐福斯專注于眼科基因治療藥物的研發(fā)，已借助成熟的AAV基因治療技術(shù)平臺，布局了豐富的產(chǎn)品管線，其中已進(jìn)入臨床階段的有NFS-01（II/III期）、NFS-02（Ⅰ期），均針對Leber遺傳性視神經(jīng)病變。

       此外，也有一些國產(chǎn)藥企布局了基因編輯療法管線，包括邦耀生物的造血干細(xì)胞基因治療BRL-101、博雅輯因的ET-01、本導(dǎo)基因的全球首款體內(nèi)基因編輯抗病毒藥物BD111、中因科技的ZVS203e、瑞風(fēng)生物的地貧基因編輯藥物RM-001等。

       小 結(jié)

       在過去的60多年里，基因治療經(jīng)歷了無數(shù)的坎坷與挫折，每一次的研發(fā)失敗都讓人們對其前景產(chǎn)生疑慮。

       然而，正是這些挑戰(zhàn)與困難，推動了基因治療的不斷進(jìn)步與發(fā)展。尤其已在罕見病、眼科、腫瘤等多個領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的潛力。

       輝瑞、安斯泰來等藥企在基因治療領(lǐng)域的挫折，更像是前進(jìn)道路上的試煉。期待更多藥企加入這一領(lǐng)域。