近日，恒瑞GLP-1產(chǎn)品"出海"的消息刷了屏，恒瑞宣布將其自研GLP-1產(chǎn)品組合的大中華區(qū)外全球權(quán)益授權(quán)給美國(guó)Hercules公司。

       在這筆大額license-out交易中，Hercules公司支付的首付款加里程金累計(jì)可高達(dá)60億美元，其中包括首付款和近期里程金總計(jì)1.1億美元。此外，恒瑞還能獲得Hercules公司19.9%的股權(quán)。

       三款GLP-1產(chǎn)品組合，成色幾何？

       根據(jù)公告，此次恒瑞向Hercules授權(quán)了三款產(chǎn)品，分別為口服小分子胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑HRS-7535、口服及注射劑型抑胃肽受體（GIPR）/GLP-1R雙激動(dòng)劑HRS9531，以及下一代腸促胰島素藥物HRS-4729。

       HRS-7535作為一種GLP-1R激動(dòng)劑（GLP-1RA），屬于腸促胰素類藥物，可通過(guò)激活GLP-1R刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌，同時(shí)增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖的生成而發(fā)揮降糖作用，并可抑制胃排空、抑制食欲，在血糖控制和代謝改善方面具備一定治療優(yōu)勢(shì)。

       與注射劑相比，口服制劑具有更好的依從性。然而，GLP-1RA口服劑型的開發(fā)并不順利，在研發(fā)進(jìn)展方面，輝瑞的兩款口服小分子GLP-1RA Lotiglipron和Danuglipron分別因肝毒性和耐受性問題已終止后續(xù)試驗(yàn)；禮來(lái)的Orforglipron研發(fā)進(jìn)展較快，已推進(jìn)至III期臨床。

       恒瑞的HRS-7535目前已完成一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)顯示，HRS-7535具有良好的安全性、耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)特征，支持每日一次的給藥方式。而且即使基礎(chǔ)體重較低（67.6kg），HRS-7535仍然可以在連續(xù)給藥四周后觀察到明顯的體重下降（4.38kg），當(dāng)前，HRS-7535的減重適應(yīng)癥已進(jìn)入II期臨床研究階段。

       HRS9531作為一種GIPR/GLP-1R雙激動(dòng)劑，可通過(guò)同時(shí)激動(dòng)GLP-1和GIP受體，發(fā)揮葡萄糖依賴性的促胰島素分泌、抑制食欲和改善胰島素敏感性等作用，幫助降低血糖和減輕體重。

       在減重適應(yīng)癥的I期臨床試驗(yàn)中，結(jié)果顯示，單劑量爬坡（SAD）部分的受試者體重呈劑量依賴性減輕，第8天時(shí)8.1mg組的平均減輕體重為3.8kg（4.9%），而在多劑量爬坡（MAD）部分，4周后0.9-5.4mg組的平均體重減輕4.3-7.7kg（6.7%-9.3%）；第36天5.4mg組減重幅度最大，達(dá)到8.0kg（10.0%）。HRS9531目前已進(jìn)入III期臨床。

       在GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑領(lǐng)域，目前僅有禮來(lái)的替爾泊肽（Tirzepatide）獲FDA批準(zhǔn)上市，在研藥物方面，viking公司的VK2735與HRS9531同靶點(diǎn)，在減肥適應(yīng)癥的II期臨床研究顯示，每周接受VK2735劑量治療的患者在13周后平均體重顯著下降，比基線下降14.7%。未來(lái)，HRS9531和VK2735以及Tirzepatide等之間將產(chǎn)生激烈競(jìng)爭(zhēng)。

       以上可以看出，就產(chǎn)品本身，恒瑞授權(quán)的三款GLP-1減肥藥并不特別，同類產(chǎn)品不少。盡管如此，恒瑞依然獲得了一個(gè)非常合適的價(jià)格，首付款和近期里程金就有1.1億美元，而且還獲得了Hercules公司近20%的股權(quán)，可見減重藥物仍然是藥企的心頭好。

       公開數(shù)據(jù)顯示，到2030年，全球減重藥物市場(chǎng)將會(huì)達(dá)到1000億美元左右。因此無(wú)論是在國(guó)內(nèi)還是海外，減重賽道均備受青睞。隨之而來(lái)的，是對(duì)于減重效果的"內(nèi)卷"。目前，已有多個(gè)新型減重靶點(diǎn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，下一個(gè)"大藥"機(jī)會(huì)可能就藏在這些靶點(diǎn)里。

       激活素II型受體 (ActRII)

       ActRII是一種在脂肪和肌肉細(xì)胞中都表達(dá)的激活素受體，ActRII受體傳導(dǎo)信號(hào)的活化會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮和脂肪組織中脂肪的累積，因此靶向該通路有可能在驅(qū)動(dòng)脂肪流失的同時(shí)，增加患者身體的肌肉組成，從而幫助肥胖患者在減肥的同時(shí)改善身體成分和代謝。

       雖然靶向ActRII的研發(fā)管線很多，但目前真正進(jìn)入臨床研究的、以肥胖為適應(yīng)癥的ActRII抗體，僅有禮來(lái)的Bimagrumab和來(lái)凱醫(yī)藥的LAE102。

       Bimagrumab是一種單克隆抗體，通過(guò)抑制ActRII，阻斷激活素和肌肉生長(zhǎng)抑制素的信號(hào)傳導(dǎo)，具有治療肌肉萎縮和肥胖癥的潛力。

       在一項(xiàng)名為BELIEVE的IIb期研究中，在帶有2型糖尿病的過(guò)重或肥胖患者身上，與安慰劑相比，bimagrumab能夠造成患者約22%脂肪質(zhì)量的損失，并增加4.5%的無(wú)脂體重。更重要的是，患者在停止治療12周內(nèi)并未觀察到體重的增加。安全性方面，bimagrumab的副作用主要是肌肉痙攣和腹瀉，大多為輕度。

       LAE102是由來(lái)凱醫(yī)藥自主研發(fā)的ActRⅡA單抗。今年4月，LAE102獲得FDA批準(zhǔn)用于治療肥胖適應(yīng)癥的新藥臨床試驗(yàn)。5月9日，LAE102的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）用于治療超重和/或肥胖。

       G蛋白偶聯(lián)受體75（GPR75）

       GPR75是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族中的一員，GPCR是一類廣泛存在于細(xì)胞表面具有7個(gè)疏水性跨膜片段的膜蛋白，也是目前人體中種類和數(shù)量最多的受體蛋白家族。多種細(xì)胞外配體（如激素、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)、自體激素和酶）與GPCR結(jié)合時(shí)，會(huì)導(dǎo)致GPCR發(fā)生構(gòu)象變化，從而進(jìn)一步與異三聚體G蛋白相互作用而產(chǎn)生許多細(xì)胞生理功能。

       GPR75作為GPCR家族的新成員，在肥胖、癌癥和代謝綜合征等許多疾病中發(fā)揮重要作用。2021年7月，Regeneron（再生元）在Science期刊上發(fā)表研究：通過(guò)對(duì)來(lái)自英國(guó)、美國(guó)和墨西哥的64.5萬(wàn)人的全外顯子測(cè)序，分析罕見基因突變與體重指數(shù)(BMI)相關(guān)性，鑒定出16個(gè)非同義基因突變與BMI相關(guān)。其中，研究人員發(fā)現(xiàn)截短GPR75突變發(fā)生率為萬(wàn)分之四。在小鼠體內(nèi)驗(yàn)證試驗(yàn)表明，敲除GPR75，小鼠體重更輕，血糖更低，胰島素水平更低。GPR75已成為新興的肥胖治療靶點(diǎn)，但目前還沒有GPR75靶向藥處于臨床階段。再生元正在通過(guò)內(nèi)部和外部組合，開發(fā)包括siRNA、小分子和抗體等多種靶向GPR75的療法。

       除此之外，針對(duì)肥胖的新型靶點(diǎn)還有NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3），NLRP3是炎性小體受體家族蛋白之一，其能夠激發(fā)炎性小體的形成，是許多疾病的生物學(xué)驗(yàn)證靶點(diǎn)。目前已發(fā)現(xiàn)NLRP3炎性小體異常的活化與系統(tǒng)性疾病相關(guān)。除肥胖外，還有許多纖維化、皮膚與風(fēng)濕病以及多種神經(jīng)障礙疾病有關(guān)等。關(guān)于肥胖的研究正處于臨床前研究階段。

       目前，以司美格魯肽為首的GLP-1靶點(diǎn)減肥藥已席卷全球，但它并非不可超越。一項(xiàng)回顧研究性表明，司美格魯肽受試者減掉的體重中近40%為肌肉，從而增加患心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，就連替爾泊肽也難以避免這一問題。因此，新的需求應(yīng)運(yùn)而生，毫無(wú)疑問增肌是減肥市場(chǎng)的下一個(gè)賽點(diǎn)。而恒瑞此次趕在減肥藥熱潮正盛之時(shí)對(duì)外授權(quán)，并獲得一個(gè)非常合適的價(jià)格，可謂明智之舉。

       參考來(lái)源：

       1. Petricoul, O., Nazarian, A., Schuehly, U. et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Bimagrumab (BYM338). Clin Pharmacokinet 62, 141-155 (2023).

       2. Chen K, Shen Z, Gu W, et al. Prevalence of obesity and associated complications in China: A cross-sectional, real-world study in 15.8 million adults. Diabetes Obes Metab. 2023;25(11):3390-3399.

       3. Echinatin effectively protects against NLRP3 inflammasome- driven diseases by targeting HSP90，2021.

       4. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. NEJM. June 2022. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038.