4月16日,國家藥品監(jiān)督管理局正式授予羅氏PI3K抑制劑GDC-0077（通用名：Inavolisib）聯(lián)合哌柏西利與內(nèi)分泌療法用于治療PIK3CA突變、激素受體（HR）陽性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者的優(yōu)先審評(píng)資格。Inavolisib有望成為國內(nèi)乳腺癌領(lǐng)域第一個(gè)獲批的PI3K抑制劑，填補(bǔ)PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌治療空白，開啟HR+精準(zhǔn)治療新時(shí)代。
Inavolisib有望為中國乳腺癌患者提供臨床獲益，且安全可控
國家藥監(jiān)局本次授予Inavolisib治療PIK3CA突變HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌優(yōu)先審評(píng)資格，主要依據(jù)其關(guān)鍵性III期INAVO120研究[1]的積極結(jié)果。
INAVO120研究[1]（NCT04191499）是一項(xiàng)全球、多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的III期臨床研究，旨在評(píng)估Inavolisib+哌柏西利+氟維司群對(duì)比哌柏西利+氟維司群在PIK3CA突變的HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示，與哌柏西利+氟維司群的對(duì)照組相比，Inavolisib+哌柏西利+氟維司群的三藥聯(lián)合方案實(shí)現(xiàn)PFS臨床獲益（15.0個(gè)月 vs 7.3個(gè)月），降低57%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.43，95%CI 0.32-0.59；P<0.0001）。并且無論是不同地域、絕經(jīng)前/后、肝轉(zhuǎn)移是/否、原發(fā)內(nèi)分泌耐藥/繼發(fā)內(nèi)分泌耐藥等關(guān)鍵性亞組患者，接受Inavolisib+哌柏西利+氟維司群治療均觀察到與總?cè)巳阂恢碌墨@益。
其他次要終點(diǎn)的數(shù)據(jù)亦顯示，聯(lián)合治療組的客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和疾病控制率（DCR）均有明顯提高。雖然OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但已觀察到獲益趨勢(shì)。此外，Inavolisib聯(lián)合治療安全性可控，停藥率低，未觀察到新的安全性信號(hào)。
INAVO120研究[1]結(jié)果為Inavolisib 聯(lián)合哌柏西利和氟維司群，作為 PIK3CA 突變 HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線治療選擇提供了堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
Inavolisib獲優(yōu)先審評(píng)，引領(lǐng)中國HR+乳腺癌精準(zhǔn)診療新紀(jì)元
臨床中約40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突變[2]，相比PIK3CA野生型患者，PIK3CA突變型患者的預(yù)后較差，傳統(tǒng)治療效果不佳，且對(duì)內(nèi)分泌治療和化療耐藥[2,3]。
Inavolisib是新一代PI3Kα抑制劑，作為同類中極具潛力的PI3Kα抑制劑，Inavolisib兼具高選擇性抑制PI3Κα并且能特異性降解PI3Κα突變蛋白的雙重作用機(jī)制，可以實(shí)現(xiàn)持續(xù)的通路抑制[4-6]。此次在中國獲優(yōu)先審評(píng)資格，有望加速Inavolisib的審評(píng)審批，推動(dòng)研究成果轉(zhuǎn)化到臨床，革新PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌治療格局，給這部分乳腺癌患者帶來精準(zhǔn)、高效、安全的治療選擇。
HR+/HER2-晚期乳腺癌約占總體乳腺癌的70%[7]，內(nèi)分泌治療是其重要治療手段，但仍存在預(yù)后較差人群。PI3K/AKT/mTOR（PAM）信號(hào)通路在乳腺癌中存在廣泛激活，與乳腺癌發(fā)生、進(jìn)展以及預(yù)后較差密切相關(guān)[8,9]。PI3K位于PAM信號(hào)通路的上游，通過將PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3激活下游效應(yīng)因子，在該通路中扮演著重要角色。PI3K通路中有很多關(guān)鍵分子，其中PIK3CA是最常見的突變基因。臨床中約40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突變[2]，此類患者預(yù)后較差且對(duì)內(nèi)分泌治療和化療都存在一定程度的耐藥，存在巨大未被滿足的臨床需求[2,3]。
Inavolisib是一款具有高選擇性的PI3Kα抑制劑，其對(duì)PI3Kα的選擇性抑制力是其它I類PI3K亞型的300倍，而且可以特異性地降解p110α突變體，防止PIP3累積，使下游AKT信號(hào)傳導(dǎo)減弱，從而抑制細(xì)胞增殖，且減少因抑制野生型信號(hào)傳導(dǎo)所致的全身性副作用[4-6]。既往GO39374 I/Ib期研究[10-14]已經(jīng)證實(shí)，Inavolisib單藥或聯(lián)合治療顯示出抗腫瘤活性和可管理的安全性特征，長(zhǎng)期治療安全性佳。目前，Inavolisib仍有兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行：
●INAVO121研究：旨在評(píng)估PIK3CA突變HR+/HER2-局部晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受Inavolisib/Alpesilib+氟維司群聯(lián)合治療的療效及安全性。
● INAVO122研究：旨在評(píng)估Inavolisib+帕妥珠曲妥珠單抗皮下制劑(Phesgo)聯(lián)合方案與安慰劑+ Phesgo作為PIK3CA突變HER2+晚期乳腺癌患者一線維持治療的療效及安全性。
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