4月5-10日，2024年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR）在美國(guó)圣地亞哥召開(kāi)。該會(huì)議是世界上規(guī)模最大的癌癥研究會(huì)議之一，也是全球范圍內(nèi)極具影響力的腫瘤學(xué)研究和臨床進(jìn)展的交流平臺(tái)。會(huì)上，益方生物公布了garsorasib（D-1553）在KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的2期臨床試驗(yàn)最新成果。
研究成果[1]
在經(jīng)抗PD-(L)1治療和含鉑化療后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，garsorasib的客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）為89%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為12.8個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為7.6個(gè)月。
研究方法
這是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、單臂的2期研究（NCT05383898）。主要入選標(biāo)準(zhǔn)為：KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者；既往經(jīng)抗PD-(L)1治療和含鉑化療后疾病進(jìn)展或因毒性不耐受上述治療；并根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)具有可測(cè)量病灶。
主要終點(diǎn)是由獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）根據(jù) RECIST v1.1 評(píng)估的ORR。次要終點(diǎn)包括DOR、DCR、至緩解時(shí)間（TTR）、PFS、總生存期（OS）和安全性。
研究結(jié)果
截至2023年11月17日，共有123例患者入組并接受garsorasib 600mg BID治療。其中，108例患者（88%）為男性，患者中位年齡為64歲（范圍：33-80），ECOG PS評(píng)分為0和1的患者分別占11%和89%。截至數(shù)據(jù)截止日，82例患者終止了治療。中位隨訪時(shí)間為7.9個(gè)月（范圍：0.7-16.5）。
研究結(jié)果[1]顯示，1例患者完全緩解，60例患者部分緩解，48例患者疾病穩(wěn)定。IRC確認(rèn)的ORR為50%（61/123，95% CI，41-59），DCR為89%（109/123，95% CI，82-94）。中位DOR為12.8個(gè)月（95% CI，6.2-NE）。中位PFS為7.6個(gè)月（95% CI，5.6-9.7），中位OS尚未達(dá)到。此外，最常報(bào)告（≥25%）的治療相關(guān)不良事件（TRAE）（任何級(jí)別）為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、貧血、血膽紅素升高、血堿性磷酸酶升高。研究中未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)，大多數(shù)不良事件都得到了很好的控制。同時(shí)，未發(fā)生導(dǎo)致永 久停藥的TRAE。
研究結(jié)論
研究結(jié)果顯示，在攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者中，garsorasib顯示出較高的腫瘤緩解率和較長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間；安全性方面也顯示出良好的耐受性和可控性[1]。對(duì)于醫(yī)療需求尚未得到滿足的該患者人群來(lái)說(shuō)，garsorasib有望成為一種很有前景的治療選擇。
關(guān)于Garsorasib
KRAS突變廣泛存在于多個(gè)高致死率癌種中，其中KRAS G12C是一種特定的KRAS突變，約占所有KRAS突變的44%。KRAS G12C突變?cè)诜伟?、結(jié)直腸癌、胰腺癌及膽管癌中較為常見(jiàn)。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2016至2020年，中國(guó)主要KRAS G12C突變癌種的發(fā)病人數(shù)從3.8萬(wàn)人增長(zhǎng)至4.3萬(wàn)人，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到5.8萬(wàn)人。KRAS G12C抑制劑潛在的巨大市場(chǎng)也吸引眾多國(guó)內(nèi)外藥企布局。
D-1553是國(guó)內(nèi)第一個(gè)自主研發(fā)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的KRAS G12C抑制劑，同時(shí)也是第一個(gè)被國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）納入突破性治療品種的國(guó)產(chǎn)KRAS G12C抑制劑。2023年12月，D-1553用于既往經(jīng)一線系統(tǒng)治療后疾病進(jìn)展或不可耐受的、并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在 KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療的新藥上市申請(qǐng)獲得受理，并于2024年1月被納入優(yōu)先審評(píng)審批程序。此外，D-1553單藥和聯(lián)合用藥在非小細(xì)胞肺癌一線治療以及結(jié)直腸癌等其他實(shí)體腫瘤中的國(guó)際多中心臨床研究正在進(jìn)行中，部分研究結(jié)果已陸續(xù)發(fā)表于極具影響力的國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議平臺(tái)，均展示出了良好的安全性和抗腫瘤活性。
2023年8月，正大天晴與益方生物簽訂許可與合作協(xié)議，獲得后者KRAS G12C靶向藥物D-1553產(chǎn)品在中國(guó)大陸地區(qū)開(kāi)發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家許可權(quán)。正大天晴將繼續(xù)后續(xù)新適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)，以進(jìn)一步挖掘和最大化D-1553的臨床應(yīng)用價(jià)值，惠及更多患者，敬請(qǐng)期待未來(lái)更多研究結(jié)果的發(fā)表。
參考文獻(xiàn)：
[1]：Open-label, single-arm, multicenter, phase 2 trial of garsorasib in KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer.2024 AACR
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