圖片來(lái)源：科倫博泰企業(yè)公告

       3月26日，科倫博泰公布了2023年財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)，公司全年收入15.4億元人民幣，同比增長(zhǎng)91.6%；研發(fā)開(kāi)支10.3億元人民幣，同比增長(zhǎng)21.9%；經(jīng)營(yíng)活動(dòng)現(xiàn)金流量由負(fù)轉(zhuǎn)正，調(diào)整后年度虧損4.5億元人民幣，同比下降24.4%。截止2023年12月31日，科倫博泰現(xiàn)金及金融資產(chǎn)約為25.3億元人民幣。

       四位一體平臺(tái)體系

       科倫博泰是一家專注于腫瘤、免疫及其他治療領(lǐng)域的創(chuàng)新藥研發(fā)、制造及商業(yè)化的生物醫(yī)藥公司，由科倫藥業(yè)于2016 年成立。公司在ADC 開(kāi)發(fā)方面積累了超過(guò)十年的經(jīng)驗(yàn)，以應(yīng)對(duì)特定疾病領(lǐng)域如腫瘤學(xué)、自身免疫性疾病及代謝疾病的醫(yī)療需求。

       歷經(jīng)多年沉淀與建設(shè)，公司已建立四位一體的平臺(tái)體系：新藥研究平臺(tái)、臨床研發(fā)平臺(tái)、生產(chǎn)及質(zhì)量平臺(tái)、商業(yè)化銷售平臺(tái)，擁有創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)的一體化能力，能夠戰(zhàn)略性地快速推進(jìn)管線進(jìn)展。

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       1. OptiDC 藥物偶聯(lián)物平臺(tái)

       該平臺(tái)涵蓋了公司對(duì)生物靶點(diǎn)和疾病的深入了解、經(jīng)過(guò)測(cè)試和驗(yàn)證的ADC 設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)專業(yè)知識(shí)以及ADC 核心組件庫(kù)等三方面內(nèi)容。目前ADC 平臺(tái)的臨床項(xiàng)目主要包括SKB264(TROP2)、A166(HER2)、SKB315（CLDIN 18.2）等。

       其中，多個(gè)產(chǎn)品均采用高DAR+中等毒性payload 的設(shè)計(jì)思路，payload 具有較高的旁觀者效應(yīng)，屬于第四代ADC 藥物。

       抗體：自主研發(fā)的新型抗體，跟靶抗原具有較高的親和力，特異性好。

       中等活性的細(xì)胞毒素+高載荷：中等毒性載荷（貝洛替康[喜樹(shù)堿類抗癌藥物]衍生的拓?fù)洚悩?gòu)酶I（TOPO1）抑制劑）降低了對(duì)于表達(dá)靶抗原的正常細(xì)胞的毒性。

       不可逆的定點(diǎn)抗體偶聯(lián)技術(shù)+ pH 敏感型連接子：利用公司專有的Kthiol藥物連接子策略，改善了ADC 的穩(wěn)定性，以及減少脫靶及在靶脫瘤毒性。

       2. 大分子平臺(tái)

       公司建立了抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)、抗體評(píng)價(jià)平臺(tái)、抗體工程平臺(tái)與工程細(xì)胞株平臺(tái)，擁有從抗體發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化到生物加工及規(guī)?；圃斓亩说蕉丝贵w開(kāi)發(fā)能力，目前已完成十余個(gè)大分子項(xiàng)目研發(fā)及申報(bào)，包括A167 (PD-L1)、A140 (EGFR)、SKB337 (PD-L1/CTLA4)、A289 (LAG3)、SKB378 (TSLP)以及SKB336 (FXI/FXIa)等。

       3. 小分子平臺(tái)

       該平臺(tái)覆蓋了從靶點(diǎn)驗(yàn)證、分子設(shè)計(jì)與篩選、成藥性評(píng)價(jià)、藥學(xué)開(kāi)發(fā)以及臨床轉(zhuǎn)化的過(guò)程。平臺(tái)以先進(jìn)技術(shù)為驅(qū)動(dòng)，融合了經(jīng)典藥物化學(xué)設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）和虛擬篩選的優(yōu)勢(shì)，聚焦腫瘤、自身免疫等領(lǐng)域具有重大臨床價(jià)值的靶點(diǎn)，高效研發(fā)具有差異化優(yōu)勢(shì)或突破性創(chuàng)新性的藥物，藥物類型包括傳統(tǒng)小分子、蛋白降解靶向嵌合體（Protac），包括A400（選擇性RET抑制劑）、A223（JAK1/2 抑制劑）、A296（STING 激動(dòng)劑） 和A277（KOR 激動(dòng)劑）等多項(xiàng)臨床前管線。

       公司管線及藥物介紹

       截至2023年12月底，公司已有14 款藥物處于臨床階段，其中5 款處于關(guān)鍵試驗(yàn)或NDA 注冊(cè)階段。同時(shí)，公司也已搭建起一個(gè)多樣性的臨床前資產(chǎn)組合，其中四款處于IND 籌備階段，以進(jìn)一步擴(kuò)大公司產(chǎn)品管線。

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       1.ADC

       SKB264（TROP-2 ADC）

       SKB264 是中國(guó)首 款國(guó)產(chǎn)TROP-2 ADC，擁有高DAR 值（7.4），毒素選擇了新型波里替康衍生的拓?fù)洚悩?gòu)酶I（TOPO1）抑制劑，具有中等的細(xì)胞毒性。專有的Kthiol 設(shè)計(jì)策略通過(guò)使用一種全新碳酸鹽連接，利用酸性腫瘤微環(huán)境選擇性地向腫瘤組織釋放細(xì)胞毒性載荷。

       目前，SKB264 已被CDE授予4項(xiàng)突破性療法認(rèn)定，分別用于晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC、晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、以及晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性PD-L1陰性三陰性乳腺癌(TNBC)。2023年12 月，SKB264 上市申請(qǐng)獲受理并納入優(yōu)先審評(píng)審批，適應(yīng)癥為晚期三陰性乳腺癌（TNBC）。其全球1/2 期試驗(yàn)所得出的初步臨床數(shù)據(jù)顯示SKB264 在多類經(jīng)過(guò)大量預(yù)治療的晚期實(shí)體瘤中顯示出令人鼓舞的療效及潛在的良好安全性。

       在59 例經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌(mTNBC)患者中，客觀緩解率（ORR）為42.4%，疾病控制率(DCR)為76.3%，中位持續(xù)緩解時(shí)間(mDoR)為11.5 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為5.7 個(gè)月，中位總體生存期（mOS）長(zhǎng)達(dá)16.8 個(gè)月，12 個(gè)月和24 個(gè)月OS 率分別為65%和39.5%，近40%的患者可生存超過(guò)2 年。在TROP2 高表達(dá)（H-score>200，n=32）的患者亞組中，ORR 為53.1%，mDoR 為11.1 個(gè)月，mPFS 為5.8 個(gè)月，mOS 尚未達(dá)到，而12 個(gè)月及24 個(gè)月OS 率分別為65.3%及57.3%。非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)比較在ORR 與mPFS上優(yōu)于Trodelvy 和DS-1062。療效優(yōu)異的同時(shí)，安全性整體良好，評(píng)分大于3 的不良反應(yīng)發(fā)生率為59.3%，小于Trodelvy（64%）。

       三種Trop2 ADC 治療三陰性乳腺癌療效對(duì)比

       （非頭對(duì)頭）

       圖片來(lái)源：科倫博泰

       此外，治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期數(shù)據(jù)顯示：在EGFR 野生型亞組中，ORR 為26%，DCR 為89%，mPFS 為5.3 個(gè)月。在TKI 耐藥EGFR 突變體NSCLC 亞組中ORR 為60%，DCR 為100%，mPFS 高達(dá)11.1個(gè)月，SKB264 治療TKI 耐藥EGFR 突變型NSCLC 的療效尤其優(yōu)異，且安全性良好未觀察到副作用導(dǎo)致的停藥和致死事件。

       三種Trop2 ADC 治療非小細(xì)胞肺癌療效對(duì)比

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       A166（HER2 ADC）

       A166是科倫博泰研發(fā)的靶向HER2的創(chuàng)新ADC，能夠靶向HER2表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞后，在胞內(nèi)溶酶體中被切割并釋放毒素分子，從而高效殺傷腫瘤細(xì)胞。A166兼具抗體藥物的靶向性以及化療藥物的高殺傷性等特點(diǎn)。

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       2023年5月，A166的新藥上市申請(qǐng)獲得受理，用于既往經(jīng)過(guò)二線及以上抗HER2治療失敗的HER2陽(yáng)性不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

       在A166 末線治療HER2+乳腺癌的Ⅰ 期臨床數(shù)據(jù)顯示，在58名接受過(guò)HER2 靶向治療的入組患者中，6.0mg/kg 劑量組的ORR 為73.91%，在療效優(yōu)異的同時(shí)安全性較好，副作用導(dǎo)致的停藥事件發(fā)生率顯著小于恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗。

       HER2 ADC 治療二線/末線HER2+乳腺癌療效對(duì)比

       （非頭對(duì)頭）

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       SKB315（CLDN18.2 ADC）

       SKB315具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的人源化CLDN18.2單抗，通過(guò)人源化抗Claudin18.2抗體特異性地識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的Claudin18.2后，被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞，在胞內(nèi)釋放毒素分子，毒素分子通過(guò)阻滯腫瘤細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)；同時(shí)，SKB315具有抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)殺傷腫瘤細(xì)胞，并且通過(guò)旁觀者效應(yīng)介導(dǎo)對(duì)周圍非靶細(xì)胞的殺傷。目前，該藥物正在開(kāi)展Ⅰ 期臨床研究。

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       2. 單抗

       A167（PD-L1單抗）

       A167是科倫博泰開(kāi)發(fā)的PD-L1單抗，通過(guò)抑制PD-L1、激發(fā)患者自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞，可用于多種血液腫瘤、實(shí)體腫瘤的治療。該藥物已于2021 年11 月提交NDA，適應(yīng)癥為3L 及以上復(fù)發(fā)/難治性鼻咽癌（RM-NPC），預(yù)計(jì)2024 年上半年有望獲得附條件批準(zhǔn)。公司A167 聯(lián)合化療作為RMNPC的一線療法已經(jīng)完成患者入組。

       A140（EGFR 單抗）

       A140是靶向EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）的西妥昔單抗生物類似藥，為諸如RAS野生型結(jié)直腸癌和復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌患者提供更為經(jīng)濟(jì)的選擇。2023 年9 月，該藥物的上市申請(qǐng)獲受理，適應(yīng)癥為RAS 基因野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

       KL-A289（LAG3單抗）

       KL-A289是與安源醫(yī)藥共同開(kāi)發(fā)LAG3單抗，可解除對(duì)抗腫瘤T細(xì)胞的抑制，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，擬用于晚期實(shí)體瘤的治療。臨床前研究表明KL-A289注射液在腫瘤動(dòng)物模型中單藥表現(xiàn)出抗腫瘤活性，且具有與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療藥物等聯(lián)合用藥的潛力，藥代動(dòng)力學(xué)特征良好，兼具良好的安全性和耐受性。

       SKB378（TSLP單抗）

       SKB378是抗TSLP的全人源單抗，該抗體通過(guò)靶向TSLP細(xì)胞因子，阻止其與受體TSLPR和IL-7R形成的異二聚體結(jié)合；從而抑制DC細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、TH2細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。靶向 TSLP 可能會(huì)對(duì)自身免疫產(chǎn)生廣泛影響，并有效控制包括哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉及慢性阻塞性肺疾病在內(nèi)的多種免疫疾病。目前，SKB378正在開(kāi)展Ⅰ期臨床研究，按計(jì)劃推進(jìn)入組工作。

       SKB336（FXIa/FXI單抗）

       SKB336是公司開(kāi)發(fā)的全新的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的靶向FXIa/FXI因子的人源化創(chuàng)新單克隆抗體，F(xiàn)XIa在血栓性形成中具有重要作用，針對(duì)FXI/FXIa靶點(diǎn)的新藥可彌補(bǔ)目前臨床抗凝抗栓藥物易出現(xiàn)出血并發(fā)癥的不足，具有較高的開(kāi)發(fā)價(jià)值。該藥物擬用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病。

       3. 小分子藥物

       A400（RET抑制劑）

       A400(EP0031)是第二代選擇性RET抑制劑(SRI)，對(duì)常見(jiàn)的RET基因融合和突變具有廣泛活性。因此，A400(EP0031)具有克服第一代SRI耐藥的潛力。該藥物獲FDA授予的快速通道資格認(rèn)定和孤兒藥資格認(rèn)定，于治療RET融合陽(yáng)性實(shí)體瘤。目前，科倫博泰正在中國(guó)開(kāi)展A400(EP0031)針對(duì)RET陽(yáng)性NSCLC的關(guān)鍵臨床研究。

       臨床前研究中，A400 (EP0031)在體外和體內(nèi)對(duì)主要RET激酶表現(xiàn)出良好的抑制活性。A400 (EP0031)在動(dòng)物模型中也表現(xiàn)出良好的血腦屏障穿透性。于2023 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上分享的有關(guān)A400 (EP0031)的數(shù)據(jù)顯示，根據(jù)其正在進(jìn)行的1/2 期試驗(yàn)結(jié)果，A400 (EP0031)在晚期RET+實(shí)體瘤患者中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤療效，尤其是在一線及二線以上晚期RET+ NSCLC中的ORR分別為80.8%及69.7%。據(jù)報(bào)道，兩種情況中的DCR均超過(guò)96%。

       A296（STING激動(dòng)劑）

       A296（KL340399）是公司自主研發(fā)的新一代STING激動(dòng)劑，具有全新結(jié)構(gòu)、體內(nèi)外藥效活性顯著、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且可兼顧瘤內(nèi)給藥及系統(tǒng)給藥。A296共開(kāi)展兩項(xiàng)實(shí)體瘤I期臨床研究，其中靜脈注射研究在2022年1月獲得IND許可，在2022年4月啟動(dòng)；瘤內(nèi)注射研究在2022年6月獲批開(kāi)展，2022年7月啟動(dòng)。

       A223（JAK1/2抑制劑）

       A223是靶向JAK1和JAK2激酶的選擇性抑制劑。可通過(guò)抑制JAK1/2，中斷JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)，從而在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)（RA）、斑禿等自身免疫性疾病領(lǐng)域發(fā)揮重要的治療作用。該藥物于2022 年8 月啟動(dòng)重度斑禿Ⅱ期試驗(yàn)，目前已完成患者入組；并于2023年第二季度啟動(dòng)中重度RA 關(guān)鍵Ⅲ期試驗(yàn)。

       A277（κ阿 片受體激動(dòng)劑）

       A277（KL280006）是公司自主研發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的選擇性外周κ阿 片受體激動(dòng)劑，具有顯著的抗瘙癢效果；不易透過(guò)血腦屏障，故可避免傳統(tǒng)中樞阿 片類藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)，如呼吸抑制、藥物成癮、便秘等，兼具良好的有效性和安全性。

       交易合作

       2018 年4 月，公司與和鉑醫(yī)藥達(dá)成全球戰(zhàn)略合作，共同研究、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化新型全人源抗體藥物。2018 年8 月，公司與和鉑醫(yī)藥達(dá)成許可，授予其PD-L1 抗體A167 在全球（除大中華地區(qū)以外）的獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化許可。2022 年，公司繼續(xù)與和鉑醫(yī)藥共同開(kāi)發(fā)的新一代抗TSLP 全人源單克隆抗體SKB378（和鉑醫(yī)藥產(chǎn)品代稱HBM9378）,雙方共同享有其全球權(quán)益。

       2021 年3 月，公司與英國(guó)Ellipses Pharma LTD 達(dá)成區(qū)域授權(quán)合作協(xié)議，科倫博泰將小分子腫瘤靶向RET激酶抑制劑A400 在歐美等區(qū)域權(quán)利有償獨(dú)家授權(quán)給Ellipses，公司保留大中華區(qū)及韓國(guó)、新加坡、馬來(lái)西亞等部分亞太地區(qū)的權(quán)利。

       2022 年，公司與默沙東完成了三筆ADC 項(xiàng)目交易，合同總金額高達(dá)118 億美元；同年5 月，公司宣布有償獨(dú)家許可默沙東在中國(guó)以外區(qū)域范圍內(nèi)研發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化靶向TROP2 的ADC 藥物SKB-264，獲得1.08億美元首付款及潛在11.6 億美元里程碑。同年7 月，再次公告就SKB315 的全球權(quán)利達(dá)成授權(quán)，獲得3500 萬(wàn)美元首付款及9.01 億美元潛在里程碑。同年12 月，雙方再次就科倫博泰7 項(xiàng)臨床前資產(chǎn)達(dá)成協(xié)議，科倫博泰獲得1.75 億美元首付款及潛在最高93 億美元里程碑。

       2023 年10 月，默沙東選擇終止一項(xiàng)臨床前ADC 資產(chǎn)的獨(dú)家許可并不行使科倫博泰向其授予的獨(dú)家選擇權(quán)以獲得另一項(xiàng)臨床前 ADC 資產(chǎn)的獨(dú)家許可，兩項(xiàng)臨床前資產(chǎn)的權(quán)利重新回到公司手中。