2024年3月14日，復宏漢霖宣布，基于與宜聯(lián)生物的合作，其開發(fā)的EGFR靶向抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug-conjugate, ADC）注射用HLX42用于晚期/轉移性實體瘤治療的I期臨床研究（NCT06210815）于中國完成首 例受試者給藥。此前，HLX42用于治療晚期/轉移性實體瘤治療的臨床試驗申請已經(jīng)相繼獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）許可。2023年12月，HLX42用于治療經(jīng)第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療（TKI）后疾病進展的EGFR突變的晚期/轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）獲得FDA快速通道資格認定。
表皮生長因子受體（EGFR）屬于受體酪氨酸激酶，在細胞增殖、分化和遷移的過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，EGFR的突變或者高表達與非小細胞肺癌、結腸癌等腫瘤的發(fā)生密切相關，是抗腫瘤藥物開發(fā)中的重要靶點[1]。盡管多款EGFR抗體和第三代EGFR TKI已經(jīng)在腫瘤治療中獲得了廣泛成功，但對于因耐藥而導致的標準治療失敗或治療后復發(fā)的腫瘤患者，仍存在未滿足的臨床需求[2]。近年來，隨著ADC技術的快速發(fā)展，ADC藥物的開發(fā)為腫瘤患者提供了新的治療方案[3]，靶向EGFR的ADC藥物有望克服現(xiàn)有靶向EGFR治療的耐藥機制，為更多晚期非小細胞肺癌、結直腸癌等患者帶來臨床獲益。
HLX42由高度特異性的人源化lgG1 EGFR抗體分子、可裂解的新型連接子-荷載毒素偶聯(lián)制備而成，其藥物抗體比（drug-to-antibody ratio, DAR）約為8。其中，HLX42的荷載毒素為一種新型DNA拓撲異構酶I（Topoisomerase I）小分子抑制劑，通過造成DNA雙鏈斷裂，阻斷DNA復制，從而導致腫瘤細胞凋亡。靜脈輸注后，HLX42的連接子-毒素能夠在腫瘤微環(huán)境中特異性裂解釋放，具備較強的旁觀者殺傷效應，獨特的作用機制使得HLX42較同類ADC產(chǎn)品具有更大的治療窗口，增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。HLX42在臨床前藥效研究、藥代動力學研究及安全性評價中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和安全性，相關數(shù)據(jù)已于2023歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會以壁報形式首次發(fā)布。在第三代EGFR TKI（奧希替尼）或抗EGFR單克隆抗體（西妥昔單抗）耐藥的非小細胞肺癌、結直腸癌等腫瘤模型中，HLX42顯示出良好的腫瘤殺傷效果，有望克服現(xiàn)有靶向EGFR治療的耐藥機制，填補更多晚期/轉移性實體瘤患者未滿足的臨床需求。
關于NCT06210815
該研究為一項評估HLX42（抗EGFR的抗體偶聯(lián)藥物【ADC】）在晚期/轉移性實體瘤患者中的安全性、耐受性的開放、劑量遞增、首次人體Ⅰ期臨床研究。研究將采用“3+3”劑量遞增方法，患者將接受7個不同劑量水平（0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、0.6 mg/kg、1.2 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg、4.0 mg/kg）的HLX42靜脈輸注給藥，每三周一次。劑量限制性毒性（DLT）觀察期為HLX42首次給藥后的三周。該研究的主要終點為DLT觀察期內每個劑量組發(fā)生DLT事件的患者比例，以及HLX42的最大耐受劑量（MTD）。次要終點包含安全性、藥代動力學參數(shù)、免疫原性、初步療效、藥效學指標，以及潛在預測性和耐藥性生物標志物。
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