3月14日，Tubulis宣布成功完成一筆規(guī)模較大且超額認(rèn)購(gòu)的1.28億歐元(1.388億美元)B2輪融資。Tubulis正在開(kāi)發(fā)新型的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)管線，具有適應(yīng)癥定制的靶向分子和有效載荷組合。

       B2輪融資將主要支持Tubulis下一代ADC的臨床評(píng)估進(jìn)展，并幫助實(shí)現(xiàn)主要候選產(chǎn)品TUB-040和TUB-030的臨床概念驗(yàn)證。

       TUB-040靶向腫瘤抗原Napi2b，這是卵巢癌和肺癌的一個(gè)很好的靶點(diǎn)，而TUB-030靶向5T4，這是一種在實(shí)體瘤中經(jīng)常過(guò)表達(dá)的抗原。這兩種候選藥物的臨床前概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)將在4月份的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上公布。

       該公司預(yù)計(jì)將于2024年開(kāi)始其第一個(gè)1/2a期臨床試驗(yàn)，包括劑量遞增和劑量?jī)?yōu)化隊(duì)列。這筆資金還將用于擴(kuò)展Tubulis的技術(shù)平臺(tái)套件，為開(kāi)發(fā)多功能和可定制ADC新型載荷。隨著新的美國(guó)投資者的加入，Tubulis計(jì)劃通過(guò)建立一家美國(guó)子公司來(lái)擴(kuò)大其企業(yè)足跡。

       關(guān)于Napi2b

       鈉依賴性磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2B（SLC34A2、NaPi2b、NaPi-IIb和NPT2）是一種多通道的膜蛋白，是溶質(zhì)載體SLC34家族的成員，該家族由NaPi-IIa（SLC34A1）、NaPi-IIb（SLC34A2）和NaPi-IIc（SLC34A3）構(gòu)成。其中NaPi-IIb蛋白通過(guò)鈉離子共轉(zhuǎn)運(yùn)介導(dǎo)無(wú)機(jī)磷酸鹽進(jìn)入上皮細(xì)胞，負(fù)責(zé)維持全身的磷酸鹽平衡。NaPi-IIb包含兩個(gè)保守序列的倒置重復(fù)單元，由一個(gè)大的細(xì)胞外環(huán)連接，兩個(gè)末端都位于細(xì)胞膜內(nèi)。

       NaPi2b與多種疾病有關(guān)，包括SLC34A2基因突變引起的肺泡微石癥，NaPi2b表達(dá)減少導(dǎo)致的炎癥性腸病，以及幾種類型的癌癥（卵巢癌、肺癌、乳腺癌和甲狀腺乳頭狀癌）。臨床前和早期臨床證據(jù)表明，NaPi2b在高級(jí)別漿液性上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌以及甲狀腺癌、乳腺癌和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)，在正常組織中表達(dá)有限。NaPi2b在腫瘤中高表達(dá)的第一個(gè)證據(jù)來(lái)自20世紀(jì)80年代和90年代的研究，該研究表明單克隆抗體MX35在卵巢腫瘤中具有高反應(yīng)性，盡管當(dāng)時(shí)抗原的身份尚不清楚。2008年，發(fā)現(xiàn)MX35抗體靶向的表位為NaPi2b，在90%的卵巢上皮性癌癥細(xì)胞系中表現(xiàn)出反應(yīng)性。隨后的研究結(jié)果證實(shí)，NaPi2b及其SLC34A2基因在良性輸卵管上皮和分化良好的漿液性、子宮內(nèi)膜樣癌以及在較小程度上的粘液性卵巢癌中高表達(dá)，但在正常卵巢上皮中不存在。因此，NaPi2b成為腫瘤治療中非常有吸引力的靶點(diǎn)之一。       

NaPi2b靶點(diǎn)與多種疾病有關(guān)

       圖片來(lái)源：參考來(lái)源3

       被寄予厚望的首 款Napi2b ADC最終折戟沉沙

       Mersana Therapeutics是一家處于臨床階段的生物制藥公司，利用其差異化和專有的ADC平臺(tái)快速開(kāi)發(fā)具有最 佳療效，安全性和耐受性的新型ADC。此ADC平臺(tái)具有細(xì)胞毒性和免疫刺激有效載荷，可以針對(duì)給定靶標(biāo)和適應(yīng)癥定制和優(yōu)化ADC，可克服第一代平臺(tái)的局限性。

       Mersana的主要候選產(chǎn)品upifitamab rilsodotin（UpRi）是全球首 款針對(duì)NaPi2b的Dolaflexin ADC。UpRi曾在卵巢癌這一領(lǐng)域布局了多項(xiàng)研究，UPLIFT是一項(xiàng)針對(duì)鉑類耐藥卵巢癌患者的單臂注冊(cè)試驗(yàn)。這項(xiàng)研究包括：UPGRADE-A，一項(xiàng)評(píng)估UpRi與卡鉑聯(lián)合使用的1/2期臨床試驗(yàn);和UP-NEXT，一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，評(píng)估在復(fù)發(fā)性鉑類敏感性卵巢癌中使用鉑雙聯(lián)藥物治療后，UpRi作為單一療法維持治療。2022年12月14日，歐盟委員會(huì)（EC）將upifitamab rilsodotin（UpRi）指定為治療卵巢癌的孤兒藥。

       然而僅僅半年時(shí)間，UpRi就從萬(wàn)眾期待到跌落谷底。2023年6月15日，Mersana宣布停止對(duì)兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)UP-NEXT和UPGRADE-A的新患者招募，因?yàn)閁pRi的臨床中報(bào)告了5例5級(jí)嚴(yán)重（致死）不良事件。根據(jù)Mersana提交給FDA的UpRi安全性分析報(bào)告顯示，接受UpRi治療的鉑耐藥卵巢癌患者的嚴(yán)重出血事件發(fā)生率較高，并且觀察到5例5級(jí)(致命)出血事件。市場(chǎng)對(duì)此消息反應(yīng)頗為劇烈，Mersana股價(jià)當(dāng)日大跌59%。

       給予Mersana更致命一擊的是來(lái)自UPLIFT頂線數(shù)據(jù)。2023年7月27日，UpRi治療鉑類耐藥卵巢癌患者UPLIFT頂線數(shù)據(jù)公布，UpRi在全部患者群體中的ORR為13.1%，在NaPi2b陽(yáng)性組中的ORR也僅為15.6%，未達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。至此，這款計(jì)劃將于去年年底申報(bào)上市的ADC藥物，失敗的非常徹底。

       值得一提的是，Mersana在引進(jìn)Synaffix的定點(diǎn)偶聯(lián)GlycoConnect 技術(shù)后，在Dolasynthen平臺(tái)的基礎(chǔ)上還開(kāi)發(fā)了一款NaPi2b的ADC —XMT1592。XMT-1592曾開(kāi)展過(guò)一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)，旨在確定XMT-1592 在高級(jí)別漿液性卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌的最大耐受劑量 （MTD） 或推薦的 2期劑量 （RP1592D）。遺憾的是，如今XMT-1592在Mersana管線中也已經(jīng)消失。

       NaPi2b ADC何時(shí)迎來(lái)曙光？

       其實(shí)NaPi2b最早始于羅氏的開(kāi)發(fā)。Lifastuzumab vedotin是一款由基因泰克研發(fā)的Napi2b ADC，有效荷載為MMAE，2018年基因泰克公布的Lifastuzumab vedotin用于治療鉑類耐藥卵巢癌中的2期隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明，ORR有提高，LIFA組vs pegylated liposomal doxorubicin（PLD）組為34% vs 15%（p=0.03）或36% vs 14%（p=0.02, Napi2b高表達(dá)），但mPFS變化不顯著，即使在Napi2b高表達(dá)人群中，也只達(dá)到5.3 vs 3.4 month。查詢Lifastuzumab vedotin相關(guān)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，已有的三項(xiàng)臨床試驗(yàn)均在2017年完成或終止，基因泰克似乎是已經(jīng)擱置了這款藥物的開(kāi)發(fā)。

       羅氏的擱置和Mersana的折戟給NaPi2b ADC前景蒙上了一層陰霾，但依然有一些“孤勇者”闖入此領(lǐng)域。除了此次融資成功Tubulis 的TUB-040外，還有兩款處于臨床前階段的NaPi2b ADC Zymeworks的ZW220和宜聯(lián)生物的YL205值得持續(xù)關(guān)注和期待。

       ZW220

       ZW220是Zymeworks基于其TOPO1i ADC技術(shù)平臺(tái)構(gòu)建的靶向NaPi2b ADC，由人源化IgG1抗體與新型喜樹(shù)堿拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑ZD06519偶聯(lián)，linker由馬來(lái)酰亞胺-GGFG-AM組成。Zymeworks在2023年AACR上展示了在臨床前研究中ZW220的作用機(jī)制和治療潛力。

       YL205

       根據(jù)不久前公布的2024 AACR摘要標(biāo)題，宜聯(lián)生物兩款藥物入選，其中一款名為“Preclinical development of YL205, a noval NaPi2b-targeting antibody-drug conjugate (ADC) with novel topoisomerase Ⅰinhibitor-based linker-payload for treatment of solid tumors”，顯示YL205為靶向NaPi2b。YL205出自宜聯(lián)自主開(kāi)發(fā)的ADC平臺(tái)TMALIN，酶可裂解4肽拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，定點(diǎn)偶聯(lián)DAR 8，對(duì)不同表達(dá)豐度的小鼠卵巢癌、NSCLC腫瘤模型均顯示了抗腫瘤作用。今年3月14，CDE宜聯(lián)生物向CDE遞交了YL205的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

       參考來(lái)源

       1.企業(yè)官網(wǎng)

       2.Fenollar-Ferrer, Cristina, and Lucy R Forrest. “Structural models of the NaPi-II sodium-phosphate cotransporters.” Pflugers Archiv : European journal of physiology vol. 471,1 (2019): 43-52. doi:10.1007/s00424-018-2197-x

       3. Banerjee, Susana et al. “Targeting NaPi2b in ovarian cancer.” Cancer treatment reviews vol. 112 (2023): 102489. doi:10.1016/j.ctrv.2022.102489