近日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，阿斯利康（AstraZeneca）申報(bào)的1類(lèi)新藥AZD0486（TNB-486）獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)治療復(fù)發(fā)性難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。╮/r B-ALL）。AZD0486是一款靶向CD19/CD3的雙特異性T細(xì)胞銜接蛋白（T-Cell Engager，TCE），由TeneoTwo公司原研。2022年，阿斯利康以12.65億美元收購(gòu)TeneoTwo公司，同時(shí)獲得其臨床階段藥物TNB-486。
AZD0486藥物結(jié)構(gòu)
圖片來(lái)源：阿斯利康官網(wǎng)
據(jù)公開(kāi)資料顯示，AZD0486能夠與B淋巴細(xì)胞表面的CD19及T淋巴細(xì)胞表面的CD3受體相結(jié)合，從而啟動(dòng) T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答。2023年8月發(fā)表于《OncLive》雜志上的一項(xiàng)I期臨床研究（NCT04594642）顯示，AZD0486對(duì)復(fù)發(fā)性/難治性濾泡淋巴瘤具有持久的抑瘤作用，與CD20的表達(dá)水平無(wú)關(guān)，并且與已有的藥物種類(lèi)和劑量也無(wú)關(guān)。
目前，AZD0486正用于B細(xì)胞血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)。
安進(jìn)Blincyto銷(xiāo)售額水漲船高
目前全球范圍內(nèi)僅有安進(jìn)公司（Amgen）的blinatumomab (Blincyto)這一款CD19 /CD3的雙抗于2014年底獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療費(fèi)氏染色體陰性的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)，臨床結(jié)果顯示能顯著提高患者生存期。
2018年3月，美國(guó)FDA宣布加速批準(zhǔn)Blincyto的擴(kuò)大適應(yīng)癥申請(qǐng)，允許該藥治療罹患前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，且在緩解期依舊有微小殘留病灶(MRD)的兒童和成人患者。這是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首 款治療MRD陽(yáng)性ALL的療法。
該藥也是美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的首 個(gè)雙特異性 T 細(xì)胞銜接（BiTE）免疫療法，同是安進(jìn) BiTE 技術(shù)平臺(tái)誕生的首 個(gè)雙特異性抗體產(chǎn)品，能夠通過(guò)將腫瘤細(xì)胞上的 CD19 蛋白呈遞給 T 細(xì)胞特異表達(dá)的 CD3 蛋白，進(jìn)而激活免疫系統(tǒng)識(shí)別并殺滅腫瘤細(xì)胞。
上市后，Blincyto全球銷(xiāo)售額一路高歌猛進(jìn)，2020年銷(xiāo)售額達(dá)3.79億美元，2022年上漲至5.83億美元。根據(jù)安進(jìn)公司2023年財(cái)報(bào)顯示Blincyto同比增長(zhǎng)48%已至8.61億美元。但高昂的售價(jià)或降低了Blincyto的可及性，Blincyto目前是市場(chǎng)上價(jià)格最高的藥物之一，美國(guó)市場(chǎng)每?jī)奢啹煶痰亩▋r(jià)為17.8萬(wàn)美元。
圖片來(lái)源：BioMedAdv
國(guó)內(nèi)CD19/CD3雙抗研發(fā)格局
盡管血液惡性腫瘤的發(fā)病率相對(duì)實(shí)體瘤較低，但基于其龐大的患者存量和匱乏的治療途徑，包括B細(xì)胞血癌在內(nèi)的血液腫瘤，目前在臨床上擁有未滿(mǎn)足的需求。淋巴瘤中非霍奇金淋巴瘤（NHL）占各種亞型淋巴瘤約90%，而NHL可根據(jù)淋巴瘤細(xì)胞的特征進(jìn)一步分類(lèi)，其中B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）占所有NHL約85%，彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是B-NHL 的最常見(jiàn)亞型之一。截至2030 年，B-NHL 的發(fā)病人數(shù)預(yù)計(jì)將進(jìn)一步增加到568.6 千人，2024 年至2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為2.2%。
由于CD19/CD3雙抗在B-NHL上的卓越療效和巨大潛力，因此吸引了國(guó)內(nèi)多家企業(yè)加速布局，包括綠竹生物、健能隆、同潤(rùn)生物等公司，但相關(guān)產(chǎn)品仍處于早期階段，道阻且長(zhǎng)，值得持續(xù)關(guān)注。
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藥物名稱(chēng) |
適應(yīng)癥 |
最高臨床階段 |
公司 |
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K193 |
復(fù)發(fā)/難治B細(xì)胞淋巴瘤和白血病 |
Ⅰ期臨床 |
綠竹生物 |
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A319 |
復(fù)發(fā)/難治B細(xì)胞淋巴瘤 |
Ⅰ期臨床 |
健能隆 |
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CN201 |
非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤 |
Ⅰ期臨床 |
同潤(rùn)生物 |
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LNF1904 |
復(fù)發(fā)/難治B細(xì)胞淋巴瘤 |
Ⅰ期臨床 |
山東新時(shí)代 |
綠竹生物的K193是其自主研發(fā)的用于治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤雙特異性抗體注射液，也是全球首 款具有不對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)的CD19/CD3雙特異性抗體。K193是基于自研的雙特異性抗體開(kāi)發(fā)平臺(tái)Fabite®及哺乳動(dòng)物表達(dá)技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新Fab-ScFv結(jié)構(gòu)形式，與市場(chǎng)上其他類(lèi)似產(chǎn)品相比，它不容易發(fā)生聚合和活性下降。在臨床前研究中，K193顯示出很高的體內(nèi)和體外抗腫瘤活性，其優(yōu)化的配方穩(wěn)定且使用方便。K193獨(dú)特的作用原理使其具有較強(qiáng)的治療各種類(lèi)型B細(xì)胞白血病和淋巴瘤的能力。2019年12月，綠竹生物在中國(guó)啟動(dòng)了K193的I期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)于2024年第一季度完成I期臨床試驗(yàn)。計(jì)劃于2024年第二季度啟動(dòng)K193的II期臨床試驗(yàn)，并于2027年第四季度在中國(guó)完成K193的II期臨床試驗(yàn)。
A319是健能隆基于ITabTM平臺(tái)設(shè)計(jì)產(chǎn)生的靶向腫瘤相關(guān)抗原（TAA）CD19，并通過(guò)CD3激活人T細(xì)胞的雙特異性抗體分子。A319可介導(dǎo)病人體內(nèi)T細(xì)胞活化，清除CD19陽(yáng)性的B腫瘤細(xì)胞。2018年11月，A319獲NMPA批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為B細(xì)胞白血病和B細(xì)胞淋巴瘤，目前處于Ⅰ期臨床。
CN201由藥明生物研發(fā)，靶向CD3/CD19的雙抗。CN201采用藥明生物WuxiBody雙抗技術(shù)平臺(tái)構(gòu)建，TCR替代CH1和CL，避免輕鏈錯(cuò)配，根據(jù)需要可以采取1:1或2:1價(jià)態(tài)設(shè)計(jì)。2020年10月，CN201獲NMPA批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤，目前處于Ⅰ期臨床。
參考來(lái)源
1. 各企業(yè)官網(wǎng)
2. Arman Esfandiari , Sorcha Cassidy & Rachel M. Webster.Bispecific antibodies in oncology. Nature Reviews Drug Discovery 2022
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