在美國(guó)藥品監(jiān)管實(shí)踐中，PDUFA(處方藥用戶(hù)費(fèi)用法案，Prescription Drug User Fee Act)日期是指FDA必須對(duì)新藥申請(qǐng)或生物制品許可申請(qǐng)，做出回應(yīng)日期的通俗名稱(chēng)。
制藥公司通常在提交新藥申請(qǐng)時(shí)支付用戶(hù)費(fèi)，而FDA則在達(dá)到PDUFA日期前作出是否批準(zhǔn)新藥上市的決定，其有助于提高審批效率，加速新藥上市，從而更快地使患者獲得新的治療選擇。
但并非所有的監(jiān)管決定，都能按照PDUFA日期準(zhǔn)時(shí)完成。
01
2023年，
7款新藥錯(cuò)過(guò)PDUFA日期
2023年，CDER批準(zhǔn)了55款新藥，但錯(cuò)過(guò)了6個(gè)PDUFA日期。CBER錯(cuò)過(guò)了1個(gè)。
這一年里，F(xiàn)DA在遵守PDUFA日期方面的表現(xiàn)，大大違背與他們此前的KPI表現(xiàn)。
7個(gè)PDUFA日期的延時(shí)，是FDA在過(guò)去12年里面的最差表現(xiàn)。
CDER在PDUFA日期到期后批準(zhǔn)了6種新藥，占CDER 2023年批準(zhǔn)的55種新分子實(shí)體和新型生物制劑的11%。
2023年，CDER在PDUFA日期上的誤時(shí)案例超過(guò)了過(guò)去11年的總和（圖1）。在2012到2022年的11年間，CDER只有在2015年中錯(cuò)過(guò)了一個(gè)以上（2個(gè)）的PDUFA日期，其中有5年CDER保持了“零”的成績(jī)。
圖1 CDERZAI 2012-2023年間按時(shí)和延誤審批項(xiàng)目的數(shù)量和比例走勢(shì)圖
圖片來(lái)源：Pink Sheet
PDUFA的延時(shí)也許對(duì)于一般性的藥物影響不大，但對(duì)那些潛在的重磅炸 彈藥物來(lái)說(shuō)就真稱(chēng)得上“一寸光陰一寸金”了。
我們可以做一個(gè)粗略的計(jì)算：如果一款藥物上市后能達(dá)到重磅炸 彈的地位，就以最低標(biāo)準(zhǔn)10億美元來(lái)計(jì)算，每天的銷(xiāo)售額就是274萬(wàn)美元。也就是說(shuō)，F(xiàn)DA每耽擱一天，重磅炸 彈藥物的制藥商的損失至少是274萬(wàn)美元，一周1918萬(wàn)美元，一個(gè)月8333萬(wàn)美元。
這還是針對(duì)羽量級(jí)重磅炸 彈，如果是Wegovy這樣體量的重磅炸 彈（2023年全年銷(xiāo)售量數(shù)據(jù)尚未出爐，預(yù)計(jì)在131億美元左右[[]Malone,E.Top 10 Best-Selling Drugs Of Q3 2023:Ozempic Challenges Humira As Keytruda Extends Leadership.Scrip.20.12.2023.]），延誤一天等于3589萬(wàn)美元的損失。
以上粗略的計(jì)算也解釋了為什么有制藥公司舍得花費(fèi)價(jià)值在1億美元左右的優(yōu)先評(píng)審券（PRV，Priority Review Voucher）來(lái)將他們的資產(chǎn)審批時(shí)間縮短4個(gè)月。
相對(duì)而言，CBER在遵守PDUFA日期這項(xiàng)KPI上表現(xiàn)尚可。只有Sarepta Therapeutics的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥基因療法Elevidys的審批被延誤。
CBER去年總共批準(zhǔn)了17種新生物制劑，創(chuàng)下歷史新高。
02
2023年P(guān)DUFA日期延誤分析
COVID-19造成的限制，是2023年P(guān)DUFA延時(shí)最主要的原因。
2023年批準(zhǔn)的三種新型藥物原本屬于2022年的PDUFA日期，但因?yàn)镃ovid-19被推遲到了2023年審批（也被統(tǒng)計(jì)入2023年P(guān)DUFA延時(shí)）。
Covid-19大流行恰逢中國(guó)制藥公司尋求進(jìn)入美國(guó)腫瘤市場(chǎng)的浪潮，但疫情和中國(guó)的防控政策導(dǎo)致了FDA的檢查無(wú)法按時(shí)進(jìn)行。
Evive Biotech/Acrotech Biopharma LLC的Ryzneuta(efbemalenograstim alfa-vuxw)是一種長(zhǎng)效粒細(xì)胞集落刺激因子融合蛋白，用于治療化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥，其PDUFA時(shí)間是2022年3月30日，但直到2023年11月16日才獲得批準(zhǔn)，因?yàn)镋vive的北京原料藥生產(chǎn)場(chǎng)地到2023年6月才能接受檢查。
同樣，對(duì)無(wú)錫藥明生物原料藥和藥品生產(chǎn)基地的檢查也導(dǎo)致了Amicus Therapeutics,Inc.的Pombiliti（cipaglucosidase alfa-atga）的審批延遲。Pombiliti是一種針對(duì)罕見(jiàn)疾病龐貝病的酶替代療法。
君實(shí)生物和Coherus BioSciences,Inc.d的Loqtorzi（toripalimab-tpzi）是一款抗PD-1單克隆抗體，PDUFA日期為2022年12月23日，同樣因?yàn)橐咔榭刂贫鵁o(wú)法按時(shí)進(jìn)行，最終于2023年10月27日獲批，推遲了10個(gè)月的時(shí)間。
另一款PD-1抑制劑是tislelizumab，目前仍在等待FDA的監(jiān)管決定，距治療食管鱗狀細(xì)胞癌的初設(shè)PDUFA日期（2022年7月12日）已過(guò)去了17個(gè)多月。
康方生物和中國(guó)生物制藥的PD-1抑制劑penpulimab錯(cuò)過(guò)了2022年1月的三線(xiàn)NPC的PDUFA審批日期。
FDA于2023年10月17日批準(zhǔn)了UCB的Bimzelx(bimekizumab-bkzx)用于治療斑塊狀銀屑病，但此時(shí)已經(jīng)距離其2020年7月15日BLA申請(qǐng)?zhí)峤贿^(guò)去了三年零三個(gè)月，其中兩次未能遵循PDUFA日期規(guī)定審批。
CBER的PDUFA延期案例的原因較為清晰。
CBER 2023年P(guān)DUFA延期孤例的“事主”是Sarepta的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥基因療法Elevidys。這款藥物的上市本身就充滿(mǎn)了爭(zhēng)議。CDER在2016年加速批準(zhǔn)Sarepta的外顯子跳躍Exondys 51(eteplirsen)時(shí)，就已經(jīng)制造出了FDA最 具爭(zhēng)議的事件之一。
2023年，Sarepta再次為FDA奉上一份燙手山芋，只不過(guò)這次換成了CBER來(lái)決定Elevidys這款基因療法的命運(yùn)。
CBER最初的反應(yīng)是拒絕審查這份申請(qǐng)，但被CBER主任Peter Marks壓下。由于對(duì)Elevidys替代終點(diǎn)的有效性和臨床數(shù)據(jù)的分歧，CBER沒(méi)有能夠在Elevidys的2023年5月29日PDUFA日期做出監(jiān)管決定。
最終FDA進(jìn)行了專(zhuān)家咨詢(xún)會(huì)議進(jìn)行投票表決，Elevidys在6月22日獲得了批準(zhǔn)。
表1 FDA 2023年P(guān)DUFA日期延期一覽表
數(shù)據(jù)來(lái)源：FDA官網(wǎng)
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