近日，藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，科倫藥業(yè)奧拉帕利片獲批上市。這是繼齊魯制藥的奧拉帕利首仿獲批上市后，國內(nèi)第2款獲批上市的奧拉帕利仿制藥。
奧拉帕利原研產(chǎn)品為阿斯利康的Lynparza（Olaparib，利普卓），是全球首 款獲批上市的PARP（腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制劑。2014年12月，Lynparza獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療卵巢癌。目前，Lynparza已相繼獲批卵巢癌、乳腺癌、去勢抵抗性前列腺癌等多項適應(yīng)癥，是阿斯利康的重磅明星產(chǎn)品。
基于"合成致死"概念，Lynparza掘金能力顯著
Lynparza是首 個利用"合成致死"概念在臨床上取得成功的藥物。所謂合成致死，即誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的一種生物過程，其基于同時抑制在細(xì)胞存活所需的過程中的兩種途徑并行作用，而僅抑制其中一種途徑則會導(dǎo)致細(xì)胞存活。
PARP在人體細(xì)胞內(nèi)具有關(guān)鍵的DNA單鏈損傷修復(fù)功能。其通過快速識別并結(jié)合DNA受損單鏈，參與DNA損傷信號傳導(dǎo)，募集修飾后受體蛋白到DNA損傷部位，完成修復(fù)。
研究還發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑與BRCA1/2突變存在"合成致死"相互作用。作為雙鏈修復(fù)的主力軍，BRCA1/2存在于人體正常細(xì)胞里，在腫瘤細(xì)胞中，由于存在BRCA1/2突變，使腫瘤細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)功能受限，導(dǎo)致雙鏈損傷無法修復(fù)，從而增加了癌細(xì)胞對于PARP抑制劑的敏感性，破壞腫瘤細(xì)胞的合成以達(dá)到抗腫瘤目的。
Lynparza獲FDA批準(zhǔn)上市后，放量迅速，2022年銷售額為26.38億美元。Lynparza于2018年獲NMPA批準(zhǔn)在國內(nèi)上市，第二年進(jìn)入國家醫(yī)保目錄。僅在國內(nèi)市場，2023上半年其銷售額就超過6億元。
仿制藥、創(chuàng)新藥圍攻，阿斯利康下一戰(zhàn)如何打？
Lynparza作為里程碑式藥物，引來諸多藥企關(guān)注。在仿制藥方面，齊魯制藥的奧拉帕利片于2023年5月獲批上市，奪得首仿。在齊魯、科倫之后，還有宣泰醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、華東醫(yī)藥、江西香山藥業(yè)等廠家的仿制藥遞交了上市申請。
Lynparza的化合物專利將在2024年3月到期，制劑專利將在2029年10月到期。雖然在專利到期前，這些仿制藥無法上市銷售，但隨著專利懸崖的臨近，阿斯利康不得不通過拓展適應(yīng)癥等手段應(yīng)對未來激烈的市場競爭。
除了仿制藥外，Lynparza還面臨著其他PARP抑制劑的競爭。目前，全球范圍內(nèi)共有6款PARP抑制劑獲批上市，分別是Lynparza、Clovis Oncology的Rubraca（蘆卡帕利，rucaparib，2016年12月獲FDA批準(zhǔn)）、GSK的Zejula（尼拉帕利，Niraparib，2017年3月獲FDA批準(zhǔn)）、輝瑞的Talzenna（他拉唑帕尼，talazoparib，2018年10月獲FDA批準(zhǔn)）、恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利（商品名：艾瑞頤，2020年12月獲NMPA批準(zhǔn)）以及百濟(jì)神州的帕米帕利（品名：百匯擇，2021年5月獲NMPA批準(zhǔn)）。其中Lynparza、Zejula、氟唑帕利、帕米帕利獲NMPA批準(zhǔn)在國內(nèi)上市。
一直以來，藥企對PARP抑制劑的研發(fā)熱情不減。全球在研的PARP抑制劑還有超80個。面對前后夾擊的局面，阿斯利康正在開發(fā)新一代PARP抑制劑AZD5305。臨床前研究顯示，與第一代PARP抑制劑相比，AZD5305具有更好的耐受性，以及和靶點更強(qiáng)的結(jié)合力與療效。
在首 個人類臨床試驗中，研究人員用AZD5305治療了61位晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者。在40位可評估療效的患者中，10位獲得部分緩解，11位疾病穩(wěn)定。在接受循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測的13名患者中，8位患者的ctDNA水平下降。
除了單靶點抑制劑，PARP抑制劑還在雙靶點研發(fā)方面取得了進(jìn)展。例如研究人員開發(fā)了可同時靶向PARP和PI3K的雙重抑制劑，在異種移植小鼠模型中，與單獨給藥Lynparza或PI3K抑制劑和聯(lián)合使用Lynparza和PI3K抑制劑相比，雙重抑制劑抗腫瘤療效更為顯著。
研究人員還在進(jìn)行PARP與HDAC，PARP與TOPO，PARP與HSP90等雙靶點抑制劑的研發(fā)。
據(jù)公開數(shù)據(jù)，僅2022年，全球PARP抑制劑市場就超過55.1億美元，預(yù)測2022-2026年將以11.2%的復(fù)合年增長率增長，2026年，PARP抑制劑全球市場將超過84.3億美元。那么阿斯利康能否在未來的激烈競爭中取得突破，值得期待。
主要參考資料：
1、CDE官網(wǎng);
2、AZD5305 Yields Promising Clinical and Safety Findings Across Several Solid Malignancies. Retrieved April 12, 2022, from https://www.cancernetwork.com/view/azd5305-yields-promising-clinical-and-safety-findings-across-several-solid-malignancies；
3、AstraZeneca unveils next-gen PARP inhibitor, looking to follow up on success of first-gen success story Lynparza.
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