縱觀2023年的創(chuàng)新藥BD交易，ADC藥物從年頭火到年尾，引領(lǐng)中國創(chuàng)新藥的出海高潮，交易次數(shù)多達(dá)20余起，總計(jì)交易金額超200億美元。統(tǒng)計(jì)出手次數(shù)、首付款金額、總金額，BioNTech、GSK、阿斯利康和BMS這4家跨國藥企表現(xiàn)最為亮眼，早早出手將心儀的ADC收入囊中。目前出海的ADC大多處于早期臨床，MNC各自選擇在差異化方面布局，通過不同的新組合搶占市場。

       圖片圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)、作者整理

       BioNTech

       尋求下一個(gè)盈利點(diǎn)，瘋狂掃貨中國Biotech

       2020年，成立12年的BioNTech憑借mRNA新冠疫苗在商業(yè)化上的成功，完成了超強(qiáng)的原始資本積累。然而，疫情退卻，BioNTech的收入大幅下滑，手握重金的BioNTech開始尋求新的收入來源，尋找潛在合作項(xiàng)目擴(kuò)充研發(fā)管線。僅2023年，BioNTech與5家中國Biotech達(dá)成合作，引進(jìn)8個(gè)新分子，其中包括4款A(yù)DC產(chǎn)品，披露的總金額為37.25億美元，成為中國Biotech最大買家。

       回顧今年BioNTech的引進(jìn)交易，獲取授權(quán)的4個(gè)ADC分子涉及的靶點(diǎn)包括HER2、HER3、Trop2、B7H3。BioNTech選擇這幾個(gè)產(chǎn)品的可能有以下幾個(gè)理由：

       這些靶點(diǎn)是ADC領(lǐng)域研究相對(duì)成熟的靶點(diǎn)，有大量的臨床前和臨床數(shù)據(jù)支撐，相較于其他研究冷門的ADC靶點(diǎn)臨床開發(fā)率失敗率較低；

       BioNTech在引進(jìn)這4個(gè)ADC分子時(shí)，只有Trop2 ADC處于臨床II期，其余幾個(gè)分子均處于I期或臨床前階段，在全球范圍內(nèi)進(jìn)展并不靠前，BioNTech能夠以較低底價(jià)拿到biotech的重點(diǎn)創(chuàng)新型產(chǎn)品。

       這幾個(gè)靶點(diǎn)均覆蓋較大的適應(yīng)癥，在乳腺癌、肺癌等多個(gè)大癌種均具備巨大開發(fā)潛力。

       但是，拿HER2這一靶點(diǎn)來說，前有Enhertu這樣的重磅產(chǎn)品“珠玉在前”，又有RC48緊跟其后，未來上市的HER2 ADC產(chǎn)品能夠在市場上占有多大份額還很是個(gè)未知數(shù)。

       阿斯利康

       擴(kuò)張ADC版圖，重金押注下一個(gè)Enhertu

       在ADC領(lǐng)域，阿斯利康可謂是眼光獨(dú)到，早在2013年，阿斯利康開始涉足ADC領(lǐng)域，在2019年憑借Enhertu的大火直接躍升到ADC第一梯隊(duì)。根據(jù)阿斯利康公布2023H1業(yè)績顯示，Enhertu銷售額增長翻倍，上半年實(shí)現(xiàn)5.8億美元銷售額。目前，第一三共和阿斯利康還在全球開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，評(píng)估Enhertu單藥和聯(lián)合療法在多種HER2靶向癌癥中的療效和安全性。未來，Enhertu有望實(shí)現(xiàn)百億美元銷售額。

       圖片圖片來源：阿斯利康2023H1財(cái)報(bào)

       在攜手第一三共開發(fā)Enhertu大獲成功之后，阿斯利康不斷推進(jìn)ADC管線布局，自研與引進(jìn)并重。阿斯利康目前的研發(fā)管線中已積累了超10余款在研ADC產(chǎn)品，涉及的靶點(diǎn)不僅包括HER2和Trop2等熱門靶點(diǎn)，還包括FRα和B7H4等具有差異化的靶點(diǎn)。不難看出，阿斯利康已將ADC將作為夯實(shí)其腫瘤業(yè)務(wù)業(yè)績?cè)鲩L的重要板塊之一。

       隨著中國ADC賽道不斷成熟，阿斯利康開始把目光投向國內(nèi)，在今年上半年分別引進(jìn)了康諾亞/樂普生物的CMG901和禮新醫(yī)藥的LM-305兩款A(yù)DC產(chǎn)品。與BioNTech不同，阿斯利康選擇的是更具有差異化的靶點(diǎn)。CMG901是一款全球首 創(chuàng)的靶向Claudin 18.2的抗體偶聯(lián)藥物，2022年9月，CMG901獲CDE授予突破性治療藥物認(rèn)定，用于治療經(jīng)一線及以上治療失敗或不能耐受的Claudin 18.2陽性晚期胃癌。LM-305是一款靶向GPRC5D的抗體偶聯(lián)藥物，作為針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性骨髓瘤的潛在新療法，豐富了阿斯利康在血液瘤產(chǎn)品管線。

       所謂“技多不壓身”，有錢有實(shí)力，阿斯利康在ADC領(lǐng)域的未來還是值得期待的。

       GSK

       重振旗鼓，再戰(zhàn)ADC

       曾經(jīng)的疫苗之王葛蘭素史克（GSK）,在新冠疫苗研發(fā)競速中錯(cuò)失良機(jī)。2016年重回腫瘤領(lǐng)域后也幾經(jīng)受挫，其PD-1產(chǎn)品Jemperli銷售不及預(yù)期，腫瘤管線中的支柱產(chǎn)品Zejula也存在安全性問題。GSK也曾想嘗試在ADC市場分一杯羹，開發(fā)推出首 款BCMA ADC，但由于驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)失敗而撤市。2022年，與Mersana合作的HER2 STING產(chǎn)品XMT-2056也因嚴(yán)重不良事件暫停臨床試驗(yàn)。GSK并未放棄希望，仍在市場上物色新對(duì)象，希望在本輪的ADC浪潮中押寶成功，以拉升腫瘤領(lǐng)域。

       2023年10月，GSK宣布以15.7億美元的總金額引進(jìn)了翰森制藥的B7H4 ADC（HS-20089），12月，又與翰森制藥簽訂B7H3 ADC（HS-20093）藥物的許可協(xié)議，里程碑付款最多達(dá)15.25億美元，累計(jì)交易最大金額已經(jīng)超過30多億美元，足見GSK布局ADC領(lǐng)域的決心。

       對(duì)于B7H4靶點(diǎn)，目前尚未有ADC成藥，在全球同靶點(diǎn)管線中，僅有翰森的HS-20089進(jìn)入臨床2期，且已經(jīng)在三陰性乳腺癌上看到了成藥的潛力。臨床進(jìn)展最快，且擁有成藥潛力或許是打動(dòng)GSK最主要原因。

       2023年，翰森在ASCO公布了B7H3 ADC（HS-20093）在晚期實(shí)體瘤中的I期研究數(shù)據(jù)，在小細(xì)胞肺癌中數(shù)據(jù)，HS-20093的ORR（客觀緩解率）為63.6%，DCR（疾病控制率）為81.8%，中位PFS（無進(jìn)展生存期）為4.7個(gè)月，3個(gè)月無進(jìn)展生存率為72.7%。良好的初步研究數(shù)據(jù)，HS-20093在小細(xì)胞肺癌上的治療潛力無疑是吸引GSK拿下這款在研管線的重要原因。

       放棄腫瘤領(lǐng)域，又重新加入戰(zhàn)場，兩度牽手翰森，重金押注，切入ADC賽道。GSK的選擇可以說既理性又勇敢。

       BMS

       應(yīng)對(duì)“專利懸崖”，開啟“買買買”模式

       百時(shí)美施貴寶（BMS）在2023年發(fā)布的第三季度財(cái)報(bào)中，其在美國的銷售收入連續(xù)第五季度下降。下降主要?dú)w因于腫瘤業(yè)務(wù)王牌產(chǎn)品來那度胺的專利懸崖到來；且在商業(yè)化方面PD-1抗體O藥銷售增長勢頭也日益趨弱，不及默沙東的K藥。早在2007年，BMS為了應(yīng)對(duì)專利懸崖，就開始通過收購和聯(lián)合開發(fā)的戰(zhàn)略方式，尋找下一個(gè)重磅產(chǎn)品。隨著ADC藥物的爆火，ADC領(lǐng)域一定是BMS未來戰(zhàn)略發(fā)展的重要一環(huán)。

       2023年接近尾聲之際，BMS用8億美元首付款，84億美元的總金額引進(jìn)百利天恒的BL-B01D1，一款靶向HER3/EGFR的雙抗ADC。該交易創(chuàng)下了2023年國產(chǎn)創(chuàng)新藥license out總金額之最，也刷新了我國創(chuàng)新藥授權(quán)出海首付款新紀(jì)錄；BL-B01D1也是我國首 款成功出海的雙抗ADC新藥。根據(jù)披露的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，BL-B01D1與第一三共的HER3 ADC U3-1402不相上下，但相比于U3-1402，BL-B01D1還有拓展更多適應(yīng)癥的可能性以及更大的市場空間。BL-B01D1單藥在未來有很大可能獲批末線NSCLC；并且可以聯(lián)合“O藥”去沖1線。對(duì)于手握“O藥”的BMS來說，不僅看重其單藥的用藥潛力，更加關(guān)注與PD-1聯(lián)用的潛力。

       圖片數(shù)據(jù)來源：2023 ASCO

       但不可忽略新藥從研發(fā)、臨床推到上市的時(shí)間成本，BL-B01D1僅是一款處于臨床I期的在產(chǎn)品，存在極大的不確定性。而BMS的“O”藥預(yù)計(jì)2028年面臨專利期風(fēng)險(xiǎn)，留給PD-1+ADC的研發(fā)時(shí)間還是相當(dāng)緊張的。

       輝瑞

       豪擲重金，拿ADC賭明天

       面臨專利懸崖危機(jī)的MNC不止BMS一家。有“宇宙第一大藥廠“之稱的輝瑞到2030年將有11款重要藥物失去專利保護(hù)，并且隨著疫情發(fā)展”紅利“褪去，輝瑞憑借mRNA疫苗創(chuàng)下的千億美元的營收戰(zhàn)績也急劇跳水。盡管輝瑞也是最早布局ADC藥物的玩家，但其2款產(chǎn)品ADC產(chǎn)品Mylotarg（靶向CD33）和Besponsa（靶向CD22）的市場銷售并不及預(yù)期。為了尋找下一個(gè)業(yè)績爆點(diǎn)，2023年3月，輝瑞以430億美元天價(jià)收購Seagen，加速布局ADC賽道。

       在豪擲重金收購“ADC先驅(qū)”Seagen后，輝瑞又盯上了中國ADC產(chǎn)品。2023年12月，輝瑞與和鉑醫(yī)藥達(dá)成了全球權(quán)益合作，就其MSLN靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）HBM9033的全球臨床開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，交易總額可高達(dá)約11億美元。

       HBM9033全人源單克隆抗體（mAb）由和鉑醫(yī)藥專有HarbourMice平臺(tái)產(chǎn)生，采用宜聯(lián)生物最新一代TMALIN?ADC平臺(tái)技術(shù)。臨床前數(shù)據(jù)顯示，HBM9033在體內(nèi)研究中表現(xiàn)出卓越的藥效性和安全性。靶點(diǎn)差異化，技術(shù)平臺(tái)價(jià)值，使HBM9033成為全球一款潛在BIC產(chǎn)品。前尚無靶向MSLN的藥物獲批上市，但全球范圍內(nèi)不少制藥巨頭相繼開展了MSLN藥物的研發(fā)，包括拜耳的Anetumab ravtansine、Cerus Corp的CRS-207，以及國內(nèi)榮昌生物的RC-88，可見此靶點(diǎn)的潛力，因此對(duì)于手持巨款的輝瑞來說自然不會(huì)錯(cuò)過開發(fā)此靶點(diǎn)的良機(jī)。

       目前獲批的ADC產(chǎn)品仍是少數(shù)，賽道仍是一片藍(lán)海。長期以來，國內(nèi)藥物創(chuàng)新雖然仍以me-too為主， Biotech的優(yōu)勢是早期的開發(fā)能力，但是在臨床資源的布局、商業(yè)銷售能力上與全球化藥企有差別，所以尋求出海，找到雄厚資源的合作伙伴成為Biotech最 佳選擇。這也要求合作伙伴需要具備較強(qiáng)的臨床能力，有較為豐富的資金儲(chǔ)備，且對(duì)美國市場的報(bào)批流程較為較熟悉，并且具有一定的商業(yè)化能力。對(duì)于海外大藥企而言，中國的ADC產(chǎn)品與其自身管線戰(zhàn)略布局高度契合，能夠填補(bǔ)產(chǎn)品組合空缺；通過license in可以很大程度節(jié)約研發(fā)的時(shí)間成本，博取未來更廣闊的市場空間。

       當(dāng)Biotech實(shí)力足夠強(qiáng)的時(shí)候，就可以選擇自己去獨(dú)立進(jìn)行臨床試驗(yàn)，建立自己的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，最終實(shí)現(xiàn)本土ADC真正的“出海”。

       2023已經(jīng)結(jié)束，2024，ADC的輝煌未完待續(xù)……