12月15日，F(xiàn)DA宣布完全批準(zhǔn)由安斯泰來(lái)和輝瑞旗下Seagen所開(kāi)發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Padcev（Enfortumab vedotin）與默沙東PD-1抑制劑Keytruda（Pembrolizumab）構(gòu)成的聯(lián)合療法，用于一線(xiàn)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者。

       01

       進(jìn)擊中的重磅ADC

       單藥&聯(lián)合治療“兩把抓”

       Enfortumab vedotin是由安斯泰來(lái)（Astellas）開(kāi)發(fā)的連接蛋白-4（Nectin-4）抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。2019年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）基于關(guān)鍵單臂臨床II期研究（EV-201）授予其加速批準(zhǔn)上市，用于治療接受過(guò)PD-1/L1抑制劑和含鉑化療或不適合含順鉑化療且經(jīng)過(guò)至少一線(xiàn)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌[1]。此后，基于驗(yàn)證性臨床III期（EV-301）研究結(jié)果，其單藥治療在多國(guó)陸續(xù)獲批上市（圖1）。2023年，該藥已在中國(guó)遞交上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2024年獲批上市。

       圖1. Enfortumab vedotin注冊(cè)時(shí)間線(xiàn)

       除單藥治療外，安斯泰來(lái)在Enfortumab與PD-1抗體“K藥”帕博利珠單抗聯(lián)合治療方面也進(jìn)行了積極探索，并獲得相當(dāng)優(yōu)異的成果：

       據(jù)FDA官網(wǎng)報(bào)道，2023年4月20日，F(xiàn)DA基于單臂臨床Ib/II期研究（EV-103）加速批準(zhǔn)聯(lián)合治療，用于不適合含順鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的一線(xiàn)治療。

       2023年12月15日，聯(lián)合治療因驗(yàn)證臨床研究（EV-302）突出結(jié)果獲FDA完全批準(zhǔn)，用于一線(xiàn)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。此次獲批主要是基于在EV-302/KN-A39臨床III期試驗(yàn)中所評(píng)估的療效結(jié)果，這是一項(xiàng)在886例既往未接受過(guò)全身性治療的la/mUC患者中開(kāi)展的開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)化試驗(yàn)?；颊咭?：1的比例隨機(jī)接受含鉑化療（吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑）或Padcev聯(lián)合Keytruda組合。主要療效結(jié)局指標(biāo)為設(shè)盲獨(dú)立中心審評(píng)所分析的總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

       此次獲批相較于PDUFA日期提前了近5個(gè)月，這可謂真是一路高歌，喜訊不斷。

       Enfortumab vedotin商品名為Padcev，單藥和聯(lián)合治療推薦劑量均為1.25 mg/kg（最大劑量125 mg），分別在一個(gè)周期（28天）的第1天、第8天和第15天進(jìn)行靜脈輸注，直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可接受的毒性。在劑量調(diào)整方面，Enfortumab至多有三次劑量調(diào)整的機(jī)會(huì)，從1.25 mg/kg可降至1.0 mg/kg、0.75 mg/kg和0.5 mg/kg（表1）。值得注意的是，該藥存在嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的黑框警告。此外，同時(shí)使用P-gp和強(qiáng)CYP3A4抑制劑，可能增加Enfortumab暴露量。

       表1. Enfortumab劑量調(diào)整表

       02

       Enfortumab組成及作用機(jī)制

       Enfortumab由三部分組成，分別為全人源抗Nectin-4 IgG1 kappa單克隆抗體、蛋白酶可裂解馬來(lái)酰亞胺?？ɡi氨酸-瓜氨酸連接鏈和小分子微管破壞劑單甲基奧瑞他汀E（MMAE），藥物抗體比約為3.8:1。Enfortumab與表達(dá)Nectin-4細(xì)胞結(jié)合，形成的ADC-Nectin-4復(fù)合物內(nèi)化并通過(guò)蛋白酶釋放微管破壞劑MMAE，從而破壞細(xì)胞內(nèi)的微管網(wǎng)絡(luò)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡[2]。

       圖2. Enfortumab vedotin作用機(jī)制[2]

       03

       Enfortumab臨床研究盤(pán)點(diǎn)

       數(shù)據(jù)優(yōu)異

       單藥治療：EV-201

       EV-201(NCT03219333)是一項(xiàng)全球單臂臨床II期研究，分為兩個(gè)隊(duì)列。其中，隊(duì)列1用于評(píng)估在經(jīng)抗PD-1/L1治療和含鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌人群中的療效，隊(duì)列2人群為經(jīng)PD-1/L1抑制劑治療，不適合順鉑且未經(jīng)鉑治療的晚期尿路上皮癌。主要終點(diǎn)為經(jīng)BICR評(píng)估的ORR，次要終點(diǎn)為持續(xù)應(yīng)答時(shí)間、PFS、OS、安全性和耐受性。

       圖3. EV-201研究設(shè)計(jì)

       截至2019年3月1日，隊(duì)列1共入組128例受試者，其中125例接受治療[3]。中位治療時(shí)間為4.6個(gè)月，經(jīng)BICR確認(rèn)的ORR為44%（95% CI, 35.1-53.2），中位持續(xù)應(yīng)答時(shí)間為7.6個(gè)月（95% CI, 6.3-NE），中位PFS和OS分別為5.8個(gè)月（95% CI, 4.93-7.46）和11.7個(gè)月（95% CI, 9.10-NA）。

       截至2020年9月8日，隊(duì)列2共納入了91例患者，其中89例接受了治療[4]。經(jīng)BICR確認(rèn)的ORR為52％（95％CI, 40.8-62.4），中位PFS為5.8個(gè)月（95％CI, 5.0-8.3），中位OS為14.7個(gè)月（95％CI, 10.5-18.2）。

       單藥治療：EV-301

       EV-301 (NCT03474107)是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心臨床III期研究，也是EV-201隊(duì)列1的驗(yàn)證性臨床研究。受試者按1:1隨機(jī)分配至Enfortumab試驗(yàn)組和研究者選擇的化療（多西他賽、紫杉醇或長(zhǎng)春氟寧）。主要終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的PFS、ORR和安全性。

       圖4. EV-301研究設(shè)計(jì)

       截至2020年7月15日，共計(jì)608例受試者隨機(jī)入組[5]，試驗(yàn)組和化療組中位OS分別為12.88個(gè)月和8.97個(gè)月（HR 0.70; 95% CI, 0.56-0.89; p=0.001），中位PFS為5.55 vs 3.71個(gè)月（HR 0.63; 95% CI, 0.51-0.75; p<0.001）。此外，其在2021年ASCO會(huì)議中更新了OS數(shù)據(jù)[6]。截至2021年7月30日，中位OS: 12.91 vs 8.94個(gè)月（HR 0.704; CI, 0.581-0.852; P=0.00015）。相較于化療組，Enfortumab顯著延長(zhǎng)OS 3.97個(gè)月。

       聯(lián)合治療：EV-103

       EV-103(NCT03288545)是一項(xiàng)多隊(duì)列臨床Ib/II期研究，用于評(píng)估單藥和聯(lián)合帕博利珠單抗在晚期尿路上皮癌治療中的療效和安全性。FDA基于劑量遞增、隊(duì)列A和隊(duì)列K數(shù)據(jù)，加速批準(zhǔn)聯(lián)合療法。

       截至2019年10月8日，劑量遞增和隊(duì)列A共納入45例未經(jīng)治療不適合順鉑治療的受試者[7]，研究者確認(rèn)的ORR為73.3%（95%CI, 58.1-85.4），中位PFS為12.3個(gè)月（95% CI, 7.98-NA）。截至2023年2月，隊(duì)列K共有149例受試者接受治療[8]，其中聯(lián)合組76例，單藥組為73例。聯(lián)合組和單藥組ORR分為64.5%（95% CI, 52.7-75.1）和45.2%（95%CI, 41.74-65.61），聯(lián)合組中位PFS和OS均未達(dá)到，單藥組中位PFS和OS分別為8.2和21.7個(gè)月。

       圖5. EV-103研究設(shè)計(jì)

       聯(lián)合治療：EV-302

       本次聯(lián)合療法的獲批就是基于EV-302(NCT04223856)研究，它是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照的臨床III期研究，以尿路上皮癌一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化療為對(duì)照（吉西他濱+順鉑/卡鉑），用于評(píng)估未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。主要終點(diǎn)為BICR評(píng)估的PFS和OS雙終點(diǎn)。值得一提的是，該項(xiàng)研究不論適合或不適合順鉑治療的人群均可納入，可見(jiàn)EV-302研究拓展了EV-103研究人群。

       圖6. EV-302研究設(shè)計(jì)

       默沙東在2023 ESMO會(huì)議上報(bào)告了EV-302研究的最新進(jìn)展[9]，相較于化療，Enfortumab聯(lián)合帕博利珠單抗顯著延長(zhǎng)中位OS 15個(gè)月以上，中位OS分別為31.5 vs 16.1個(gè)月（HR 0.47; 95% CI, 0.38-0.58; P<0.00001），中位PFS為12.5 vs 6.3個(gè)月（HR 0.45; 95% CI, 0.38-0.54; P<0.00001）。

       04

       與多款藥物探索聯(lián)合治療

       Enfortumab多點(diǎn)突破 未來(lái)可期

       圖7. Enfortumab vedotin開(kāi)展的臨床研究

       根據(jù)上圖匯總的臨床信息[10]，我們可以看到其聯(lián)合治療逐漸往更前線(xiàn)布局，如肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌的圍手術(shù)期治療。除了與熱門(mén)靶點(diǎn)PD-1/L1抗體聯(lián)合外，Enfortumab與CD47檢查點(diǎn)抑制劑ALX148、LAG-3抗體Favezelimab、TIGIT抗體Vibostolimab也在探索聯(lián)合的可能性，且主要集中在晚期尿路上皮癌的治療上。

       同時(shí)，Enfortumab也在其他晚期實(shí)體瘤中積極開(kāi)展臨床研究，而其能否在其他瘤種中突破重圍，藥渡將帶你持續(xù)關(guān)注。