前不久，基石藥業(yè)官微宣布，將于12月20日就ROR1 ADC安全性和有效性進行數(shù)據(jù)更新。此消息一發(fā)出火速引起市場關(guān)注，基石藥業(yè)的身價更是“水漲船高”。自12月8日起，基石藥業(yè)股價已暴漲35%。在股價上漲的同時，不少人也提出了一個疑問：ROR1 ADC究竟有何魅力能夠引萬千矚目？
空白市場潛力無限
患者人群龐大，腫瘤特異性強
ROR1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1）是一種I型跨膜蛋白，屬于受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（ROR）家族。ROR1在早期胚胎發(fā)育期間發(fā)揮重要作用, 在妊娠晚期, 其表達下調(diào)而后在大多數(shù)健康成人組織中趨近消失。但ROR1在多種惡性腫瘤或組織中高度表達，促進腫瘤生長，包括慢性淋巴細胞白血病（CLL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等，這種在腫瘤高表達、在健康細胞不表達的特點是癌癥治療的理想靶點，使ROR1的臨床價值大幅提升。
鑒于ROR1在多種血液瘤和實體瘤中高表達，ROR1所覆蓋的腫瘤人群極其龐大，僅考慮乳腺癌和肺癌，全年每年新發(fā)患者超過500萬人。
盡管ROR1市場極其龐大，但目前這一靶點尚未有藥物獲批上市，仍是治療的空白市場。早年針對ROR1的研發(fā)包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T等，但研究人員發(fā)現(xiàn)由于缺乏ROR1受體晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，因此靶向ROR1的抗體設(shè)計極具挑戰(zhàn)。因此，目前靶向ROR1的治療更多聚焦于ADC方向，即通過靶向癌細胞特異性高表達的RORs傳遞化學毒素, 以有效地殺死目標細胞。
龐大的患者人群、高腫瘤特異性的靶點以及治療的空缺，當這三個條件齊滿足時，企業(yè)和投資人的熱情瞬間被點燃。2020年，默沙東和勃林格殷格翰分別斥重資收購了兩款ROR1 ADC，默沙東斥資27.5億美元收購VelosBio，后者的核心管線是一款名為zilovertamab vedotin的ROR1 ADC藥物；短短一個月后，勃林格殷格翰斥資11.8億歐元收購NBE-Therapeutics，重點在于獲得后者一款名為NBE-002的ROR1 ADC。
表：默沙東和勃林格殷格翰高度青睞ROR1 ADC
數(shù)據(jù)來源：根據(jù)藥智數(shù)據(jù)、公開資料整理
三足鼎立
基石藥業(yè)的CS5001具有BIC潛力
目前，全球僅三款ROR1 ADC處于臨床階段，其中默沙東的zilovertamab vedotin處于臨床Ⅲ期，適應(yīng)癥為血液瘤；基石藥業(yè)的CS5001處于臨床Ⅰ期，適應(yīng)癥涵蓋血液瘤和實體瘤；勃林格殷格翰的NBE-002處于Ⅰ/Ⅱ期，適應(yīng)癥為三陰性乳腺癌?？偟膩碚f，ROR1 ADC呈現(xiàn)三足鼎立的局面。
表：全球ROR1 ADC競爭格局
數(shù)據(jù)來源：根據(jù)藥智數(shù)據(jù)、公開資料整理
（1）默沙東的zilovertamab vedotin（MK-2140）是人源化IgG1單抗UC961通過一種蛋白酶可切割的連接子馬來酰亞胺己?；?纈氨酸?瓜氨酸?對氨基苯甲酸酯(mc-vc-PAB)與微管聚合抑制劑單甲基奧瑞他汀E(monomethyl auristatin E, MMAE)連接起來的抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate, ADC), DAR均值為4，目前處于臨床Ⅲ期。
zilovertamab vedotin目前主要針對血液瘤進行臨床開發(fā)。在2022ASH上，默沙東披露了zilovertamab vedotin治療血液瘤的Ⅰ期臨床研究結(jié)果，末線DLBCL、MCL、RT患者的ORR分別為33%（5/15）、53%（9/17）和57%（4/7），中位DOR為4.6個月、10.0個月和2.8個月，中位PFS為3.9個月、11.4個月和4.7個月，中位OS為9.1個月、18個月和24個月。
在2023ASCO上，默沙東披露了zilovertamab vedotin治療末線DLBCL的Ⅱ期數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，經(jīng)MK-2140治療后，患者的ORR為30%（6/20），包括2例CR和4例PR。總的來說，zilovertamab vedotin在末線血液瘤上展現(xiàn)出一定的治療潛力。
（2）CS5001是基石藥業(yè)旗下的ROR1 ADC，目前正在美國、澳大利亞和中國開展Ⅰ期臨床試驗。
2020年10月，基石藥業(yè)以1000萬美元預付款及最高可達3.53億美元的里程碑付款和額外的分級特許權(quán)使用費引進韓國生物制藥公司LCB研發(fā)的ROR1靶向ADC藥物LCB71?；帢I(yè)將獲得該藥獨家授權(quán)，主導LCB71在韓國以外的全球其他地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化，后將其改名為CS5001。
與zilovertamab vedotin相比，CS5001采用定點偶聯(lián)技術(shù)，DAR值為2，均一性更強；此外，CS5001采用全人源IgG1單抗，較其他人源化IgG1單抗?jié)撛诿庖咴愿?；PBD的毒性較MMAE強一百倍；CS5001連接子和前毒素在血液循環(huán)中是穩(wěn)定存在的, 但能被癌細胞中過度表達的溶酶體β-葡萄糖醛酸酶切割, 從而導致PBD前毒素在腫瘤細胞內(nèi)被選擇性釋放。這種連接子加前毒素的“雙控”機制有效地解決了與傳統(tǒng)PBD載荷有關(guān)的典型毒性問題, 兼顧了療效和安全性。
（3）NBE-002是勃林格殷格翰旗下一款ROR1 ADC，由人源化抗體(huXBR1-402)與蒽環(huán)類藥物PNU-159682的衍生物組成。NBE-002正在進行I/II期臨床試驗, 以評估其在晚期實體瘤尤其是三陰性乳腺癌患者中的安全性和免疫原性。
總結(jié)
龐大的患者人群、高腫瘤特異性的靶點以及治療的空缺，賦予了ROR1 ADC極大的想象空間。疊加默沙東和勃林格殷格翰兩家制藥巨頭均斥重金將兩款ROR1 ADC收入囊中，更是對ROR1 ADC極 佳的背書。目前來看，ROR1 ADC在末線血液瘤展現(xiàn)出良好的治療效果，期待基石藥業(yè)的CS5001憑借全人源的抗體、更強的Payload以及療效/安全性的平衡，在實體瘤和血液瘤突圍。
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