腦膠質(zhì)瘤被稱為"大腦殺手"，是最常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，我國(guó)腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為 5～8/10萬(wàn)，5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌。

       膠質(zhì)瘤起源于大腦和脊髓中的膠質(zhì)細(xì)胞病變，是最常見(jiàn)的顱內(nèi)惡性腫瘤。具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、死亡率高和治愈率低的特點(diǎn)，被認(rèn)為是神經(jīng)外科領(lǐng)域治療難度最高的腫瘤之一。

       在2021版世界衛(wèi)生組織（WHO）分級(jí)中將腦膠質(zhì)瘤分為1-4級(jí)，WHO 1、2級(jí)為低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，進(jìn)展較為緩慢，WHO 3、4級(jí)為高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，進(jìn)展較迅速。長(zhǎng)期以來(lái)，由于缺乏有效的治療手段和血腦屏障的阻隔，腦膠質(zhì)瘤藥物治療效果并不理想，患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量均難以獲得提升。特別是對(duì)于殘留或復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤患者而言，治療手段的選擇就更加局限。

       貝伐珠單抗是中國(guó)目前唯一獲批用于治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的靶向藥物，該適應(yīng)癥于2020年9月獲批。但目前研究顯示貝伐珠單抗在新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中未能達(dá)到期望的療效，因此開(kāi)發(fā)腦膠質(zhì)瘤靶向新藥已經(jīng)迫在眉睫。筆者將今年以來(lái)一些取得重要進(jìn)展的腦膠質(zhì)瘤靶向新藥進(jìn)行簡(jiǎn)單匯總解讀，希望能給該領(lǐng)域研發(fā)工作者帶來(lái)一絲啟發(fā)。

       今年以來(lái)取得重要進(jìn)展的腦膠質(zhì)瘤靶向新藥整理

       IDH1/2靶向藥

       異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變型膠質(zhì)瘤是50歲以下患者中最常見(jiàn)的成人原發(fā)性惡性腦腫瘤。IDH1/2的突變發(fā)生在大約80%的低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG）患者中，主要包括彌漫性星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。

       隨著基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，2016年WHO將分子表型引入中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，基于異檸檬酸脫氫酶（Isocitratedhydrogenase, IDH）將彌漫性膠質(zhì)瘤分為IDH突變型、IDH野生型及非特異型，約80%-90-%的II-III級(jí)膠質(zhì)瘤及多數(shù)繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤組織中存在IDH突變。

       Vorasidenib是施維雅公司（Servier）研發(fā)的一種口服、強(qiáng)效、可逆的腦滲透雙重抑制劑，可抑制IDH1和IDH2酶，曾被FDA授予治療低級(jí)別膠質(zhì)瘤的快速通道資格。2023年3月，Vorasidenib單藥治療殘留或復(fù)發(fā)IDH突變低級(jí)別膠質(zhì)瘤的III期INDIGO臨床試驗(yàn)達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）主要終點(diǎn)和下次干預(yù)時(shí)間（TTNI）的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

       根據(jù)2023年ASCO年會(huì)上公布的III期雙盲INDIGO試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)于2級(jí)IDH突變型膠質(zhì)瘤患者來(lái)說(shuō)，與安慰劑相比，IDH 1/2抑制劑Vorasidenib（AG-881）將患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了61%，該研究同時(shí)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。Vorasidenib組患者疾病保持不加重的時(shí)長(zhǎng)平均為27.7個(gè)月，而安慰劑組為11.1個(gè)月。此外，Vorasidenib也顯著推遲了患者接受其他治療的時(shí)間。

       Vorasidenib是低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者20多年來(lái)迎來(lái)的第一個(gè)新選擇，也是腦膠質(zhì)瘤的第一個(gè)專屬靶向治療藥物，根據(jù)這一研究結(jié)果，Servier計(jì)劃在2023年底提交vorasidenib的新藥申請(qǐng)，并計(jì)劃在2024年初向歐洲藥品管理局提交類似的監(jiān)管申請(qǐng)。

       BRAF靶向藥

       低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG）是最常見(jiàn)的兒童腦癌，15-20%的pLGG存在BRAF V600突變。Tafinlar（達(dá)拉非尼）和Mekinist（曲美替尼）分別靶向RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族內(nèi)的不同激酶：BRAF和MEK1/2，該信號(hào)通路的異常激活被認(rèn)為在多種類型癌癥的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。Tafinlar和Mekinist聯(lián)合用藥比單個(gè)藥物能更有效地減緩腫瘤生長(zhǎng)。

       今年3月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Tafinlar聯(lián)合Mekinist治療1歲及以上需要全身治療的BRAF V600E突變的低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG）兒童患者的上市申請(qǐng)。這是首 個(gè)且唯一一個(gè)獲批用于治療BRAF V600E LGG兒童患者的聯(lián)合靶向療法。

       兒童低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，BRAF野生型融合基因又是最普遍的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因變異。這類基因變異也出現(xiàn)在其它一些成人以及兒童實(shí)體瘤中?？涩F(xiàn)已批準(zhǔn)上市的BRAF抑制劑只對(duì)有BRAF V600突變的腫瘤有效，對(duì)腦瘤效果有限，也無(wú)法對(duì)攜帶BRAF融合基因的腫瘤起作用。

       Tovorafenib是一個(gè)可過(guò)血腦屏障的口服二類泛RAF激酶高選擇性抑制劑。它的靶點(diǎn)是MAPK信號(hào)通路中的一個(gè)關(guān)鍵酶，目前在多種腦瘤里進(jìn)行試驗(yàn)。在攜帶RAF激活突變的兒童低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的治療研究也使得tovorafenib獲得了FDA的突破性治療以及兒童罕見(jiàn)病認(rèn)證。

       近日，Day One Biopharmaceuticals宣布Tovorafenib單藥用于治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展型兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（pLGG）的新藥申請(qǐng)（NDA）獲FDA受理。此次NDA主要是基于一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、關(guān)鍵II期研究（FIREFLY-1）的積極結(jié)果。該試驗(yàn)結(jié)果顯示：在69名攜帶BRAF突變的復(fù)發(fā)或進(jìn)展性低級(jí)別膠質(zhì)瘤兒童患者中，Tovorafenib單藥治療使得67%的患者腫瘤大幅度縮小，其中17%的患者腫瘤完全消失。除此之外，還有26%的患者疾病穩(wěn)定，沒(méi)有進(jìn)一步加重，因此總的臨床獲益率為93%。療效平均持續(xù)時(shí)長(zhǎng)為16.6個(gè)月。

       MET抑制劑

       2018年，一項(xiàng)發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Cell》雜志上由北京天壇醫(yī)院江濤教授團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)ZM融合基因（PTPRZ1基因與MET基因融合基因）是繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤惡性進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)子。研究發(fā)現(xiàn)，PTPRZ1基因與MET基因融合（即ZM融合基因）后，MET基因胞外結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致其對(duì)配體的敏感性增加或自體激活，并過(guò)度磷酸化融合基因的MET區(qū)段，激活下游STAT3 等癌性信號(hào)通路，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤的增殖和遷移能力。

       該研究揭示了繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的遺傳學(xué)圖譜，并闡述了MET基因遺傳學(xué)變化導(dǎo)致疾病進(jìn)展的初步機(jī)制，為此類疾病的精準(zhǔn)治療提供了更充分的依據(jù)。

       伯瑞替尼（Bozitinib）是一種細(xì)胞-間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子(c-MET)受體酪氨酸激酶抑制劑，可抑制 c-MET高表達(dá)腫瘤細(xì)胞的增殖。該藥物可以透過(guò)血腦屏障。2023年10月24日伯瑞替尼腸溶膠囊（MET抑制劑）的新藥上市申請(qǐng)（NDA）獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）受理，并被納入優(yōu)先審評(píng)程序。該藥物擬用于經(jīng)放療和替莫唑胺（TMZ）治療后復(fù)發(fā)或不可耐受的，具有PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變型WHO 4級(jí)星形細(xì)胞瘤或既往有較低級(jí)別病史的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）成人患者。

       一項(xiàng)在中國(guó)大陸開(kāi)展的多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽的注冊(cè)臨床Ⅱ/Ⅲ期研究結(jié)果(NCT06105619)。研究納入既往接受過(guò)放 射 性治療及替莫唑胺治療后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或藥物不耐受，并經(jīng)組織學(xué)證實(shí)具有PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或 IDH 突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。

       研究結(jié)果顯示，相對(duì)于化療對(duì)照組，伯瑞替尼單藥組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)下降48%。安全性方面，伯瑞替尼組有3例患者（7.0%）發(fā)生了≥3級(jí)的與研究藥物有關(guān)的不良事件（TEAE）,最常見(jiàn)的≥3級(jí)TEAEs為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（N=2，4.7%）。研究結(jié)果顯示，相比傳統(tǒng)化療，伯瑞替尼療效獲益明確、耐受性良好。

       新型靶向藥

       H3 K27M突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤是一種侵襲性極強(qiáng)的腦腫瘤，在兒童和年輕人身上都會(huì)發(fā)生。這類患者目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是放療。然而，由于這類腫瘤位于大腦的關(guān)鍵區(qū)域（腦干），治療非常具有挑戰(zhàn)性。患者的生存期僅為11-15個(gè)月。

       ONC201是美國(guó)生物技術(shù)公司Chimerix的原創(chuàng)靶向新藥，目前認(rèn)為至少能同時(shí)針對(duì)DRD2和ClpP兩個(gè)重要靶點(diǎn)。阻斷DRD2可以抑制RAS信號(hào)通路，而激活ClpP可以促進(jìn)降解細(xì)胞線粒體中與癌細(xì)胞存活相關(guān)的蛋白。這兩個(gè)作用結(jié)合在一起，可以選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

       近日，Chimerix公司公布了ONC201治療H3K27M突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤（H3K27M-DMG）的積極臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，與歷史對(duì)照相比，放療后接受ONC201一線治療的患者的中位總生存期（mOS）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加（21.7個(gè)月對(duì)比12個(gè)月，p<0.0001）。該結(jié)果已發(fā)表在同行評(píng)議期刊Cancer Discovery上。

       此前，美國(guó)FDA已授予ONC201治療成人復(fù)發(fā)性H3K27M突變型高級(jí)別膠質(zhì)瘤的快速通道資格、治療H3K27M突變型膠質(zhì)瘤的罕見(jiàn)兒科疾病資格，以及治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和惡性膠質(zhì)瘤的孤兒藥資格。

       結(jié)語(yǔ)

       與其他系統(tǒng)腫瘤相比，腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的靶向治療新方法發(fā)展緩慢。目前，尚無(wú)應(yīng)用于膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的靶向新藥上市。其他系統(tǒng)腫瘤中已經(jīng)上市應(yīng)用的藥物在膠質(zhì)瘤適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)也紛紛折戟。盡管如此，精準(zhǔn)治療仍是突破膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)治療效果瓶頸的為數(shù)不多的出路之一。這也正是膠質(zhì)瘤靶向治療臨床試驗(yàn)仍前赴后繼進(jìn)行的原因。在未來(lái)膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)治療新方法的研發(fā)過(guò)程中，需要注意克服與膠質(zhì)瘤難治性相關(guān)的一些特性。例如作為顱內(nèi)腫瘤，需要考慮藥物透過(guò)血腦屏障的問(wèn)題。作為一種具有高度瘤內(nèi)異質(zhì)性的腫瘤，單一靶點(diǎn)的藥物極易產(chǎn)生耐藥性，因此可能需要考慮不同靶點(diǎn)的靶向藥物之間的組合用藥，或者靶向藥物與標(biāo)準(zhǔn)放化療的聯(lián)合用藥。

       參考來(lái)源

       1. 葛穎,俞梅美,沈慧聰. 2-羥基戊二酸在異檸檬酸脫氫酶突變型膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用及磁共振波譜檢測(cè)方法[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2021,37(08):1246-1250.DOI:10.13929/j.issn.1003-3289.2021.08.032.

       2. Konteatis Z, Artin E, Nicolay B, et al. Vorasidenib (AG-881): A First-in-Class, Brain-Penetrant Dual Inhibitor of Mutant IDH1 and 2 for Treatment of Glioma. ACS Med Chem Lett. 2020;11(2):101-107. doi:10.1021/acsmedchemlett.9b00509

       3. Mellinghoff IK, Lu M, Wen PY, et al. Vorasidenib and ivosidenib in IDH1-mutant low-grade glioma: a randomized, perioperative phase 1 trial. Nat Med. 2023;29(3):615-622. doi:10.1038/s41591-022-02141-2

       4. Venneti S, Kawakibi AR, Ji S, et al. Clinical efficacy of ONC201 in H3K27M-mutant diffuse midline gliomas is driven by disruption of integrated metabolic and epigenetic pathways [published online ahead of print, 2023 Aug 16]. Cancer Discov. 2023;CD-23-0131. doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0131

       5. Hu H, Mu Q, et al. Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain Tumor. Cell. 2018 Nov 29;175(6):1665-1678.e18.

       作者簡(jiǎn)介：@江湖之遠(yuǎn)，男，暨南大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)碩士，曾在多家國(guó)內(nèi)藥企從事腫瘤新藥學(xué)術(shù)推廣工作，關(guān)注國(guó)內(nèi)外腫瘤新藥研發(fā)動(dòng)態(tài)，專注于腫瘤新藥領(lǐng)域耕耘。