日前，據(jù)NMPA官網(wǎng)顯示，京新藥業(yè)1類創(chuàng)新藥地達(dá)西尼膠囊上市，適用于失眠障礙患者的短期治療。

       地達(dá)西尼（EVT201）屬于苯二氮卓類藥物，是γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體的部分正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，通過(guò)選擇性作用于GABAA受體α1 亞型，引起GABAA受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)而中度激活該受體并導(dǎo)致下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可誘導(dǎo)快速入睡和維持睡眠。與傳統(tǒng)的GABAA受體完全激動(dòng)劑相比，地達(dá)西尼在運(yùn)動(dòng)障礙、后遺效應(yīng)、耐受性、乙醇相互作用、身體依賴性、記憶力損傷等不良反應(yīng)方面，具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

       地達(dá)西尼由德國(guó)Evotec公司研發(fā)，2010年，京新藥業(yè)與Evotec達(dá)成合作，獲得地達(dá)西尼在中國(guó)區(qū)域的獨(dú)家專利許可和開(kāi)發(fā)權(quán)。2022年3月，京新藥業(yè)向藥監(jiān)局遞交上市申請(qǐng)。此次申請(qǐng)基于一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)。

       在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心III期臨床研究中，主要研究終點(diǎn)為雙盲治療期第13/14 晚整夜多導(dǎo)睡眠圖（PSG）監(jiān)測(cè)的平均總睡眠時(shí)間（TST）。研究共納入 546 例受試者，結(jié)果顯示，地達(dá)西尼組相對(duì)于安慰劑組的優(yōu)效性成立，地達(dá)西尼膠囊可快速起效、提高睡眠效率，同時(shí)改善次日嗜睡等殘留效應(yīng)。

       另外由于地達(dá)西尼既能對(duì)GABAA受體產(chǎn)生激活作用，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生迅速抑制，又能避免對(duì)GABAA受體過(guò)度激活而產(chǎn)生深度抑制引發(fā)神經(jīng)副作用。因此與傳統(tǒng)GABA 受體完全激動(dòng)劑相比，在運(yùn)動(dòng)障礙、后遺效應(yīng)、耐受性、乙醇相互作用、身體依賴性、記憶力損傷等不良反應(yīng)方面，地達(dá)西尼具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

       當(dāng)前，京新藥業(yè)聚焦精神神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)三大疾病領(lǐng)域，有10余個(gè)創(chuàng)新藥（械）項(xiàng)目在研中，包括用于治療成人精神分裂癥的1類新藥JX11502MA膠囊；用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥的JX7002注射液；以及用于治療成人局灶性癲癇的1類新藥JBPOS0101膠囊。

       此次地達(dá)西尼的獲批，是國(guó)內(nèi)自2007年抗失眠藥右佐匹 克隆獲批上市后16年來(lái)，國(guó)內(nèi)唯一獲批的治療失眠障礙的新藥。盡管如此，京新藥業(yè)的股價(jià)并未如預(yù)想的那般上漲，除了在消息發(fā)布當(dāng)天股價(jià)有短暫上漲外，后續(xù)都是下跌趨勢(shì)。究其原因，主要是目前安 眠藥的研發(fā)方向早已不是地達(dá)西尼所屬的苯二氮卓類藥物。

       第四代催 眠藥箭在弦上

       失眠是常見(jiàn)的睡眠問(wèn)題，其特點(diǎn)為入睡困難或維持睡眠困難而引起心理與/或身體功能受損。同時(shí)失眠可引起精神疾病，是抑郁癥的主要危險(xiǎn)因素。許多慢性疾病與睡眠障礙有關(guān)。

       據(jù)2023年3月中國(guó)睡眠研究協(xié)會(huì)等機(jī)構(gòu)發(fā)布的《2022中國(guó)國(guó)民健康睡眠白皮書》數(shù)據(jù)，我國(guó)成年人失眠發(fā)生率高達(dá)38.2％；而有42％的老年人入睡時(shí)長(zhǎng)超過(guò)半小時(shí)，失眠率高達(dá)21％。據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委精神障礙診療規(guī)范（2020年版）數(shù)據(jù)，中國(guó)人口失眠癥發(fā)病率在10%-20%，但是就診率不足30%，睡眠障礙已經(jīng)成為一個(gè)顯著的社會(huì)問(wèn)題。

       雖然鎮(zhèn)靜催 眠藥物受其特殊性影響國(guó)內(nèi)監(jiān)管嚴(yán)格，但鑒于中國(guó)失眠患者基數(shù)龐大，鎮(zhèn)靜催 眠藥物市場(chǎng)潛力巨大。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2021年我國(guó)樣本醫(yī)院催眠/鎮(zhèn)靜藥銷售額為16.41億元，全國(guó)公立醫(yī)院購(gòu)藥金額為54.81億元。過(guò)去5年數(shù)據(jù)顯示，2017-2019年的年銷售額均呈兩位數(shù)增長(zhǎng)，2021同比增長(zhǎng)8.46％。

       催眠類藥物發(fā)展至今，共經(jīng)歷了四代變革：第一代鎮(zhèn)靜催 眠藥主要為巴 比 妥酸合成物和苯巴 比 妥，由于效果不明顯、且依賴性大，已被市場(chǎng)淘汰；第二代鎮(zhèn)靜催 眠藥主要是苯二氮卓類，代表性藥物包括地 西 泮、氯 氮 卓、咪達(dá) 唑侖、艾司 唑侖等，安全性和療效都比第一代明顯改善，但長(zhǎng)期使用仍會(huì)產(chǎn)生反跳性失眠、遺忘、藥物依賴等不良反應(yīng)，目前仍占據(jù)市場(chǎng)主導(dǎo)地位；第三代鎮(zhèn)靜催 眠藥主要為非苯二氮卓類藥物，代表藥物有唑 吡 坦、扎來(lái) 普隆、佐匹 克隆等，進(jìn)一步改善了第二代存在的缺陷，極大的提升了患者睡眠質(zhì)量。

       不過(guò)，目前國(guó)外以食欲素受體（orexin）為代表的第四代新靶點(diǎn)藥物正在興起，已有蘇沃雷生、萊博雷生和達(dá)利雷生三款產(chǎn)品問(wèn)世。

       食欲素（Orexin）是一種由下丘腦自然產(chǎn)生的、主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的神經(jīng)肽，在調(diào)節(jié)攝食、能量代謝平衡、睡醒周期、血壓等方面有廣泛作用。

       作為一種G蛋白偶聯(lián)受體，食欲素受體有兩種亞型：OX1R（食欲素受體1）和OX2R（食欲素受體2 ）。研究已發(fā)現(xiàn)食欲素受體拮抗劑對(duì)失眠、肥胖、抑郁癥等疾病具有治療作用，為人類尋找這些疾病的治療提供了新思路。

       蘇沃雷生（suvorexant）

       蘇沃雷生由默沙東研發(fā)，于2014年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于入睡困難和/或睡眠維持困難的失眠患者，是全球首 個(gè)上市的食欲素受體拮抗劑。與苯二氮類藥物相比，蘇沃雷生安全性和耐受性均更好。據(jù)默沙東官方數(shù)據(jù)，2022年蘇沃雷生銷售額達(dá)到2.58億美元

       蘇沃雷生尚未在國(guó)內(nèi)上市。今年4月14日，蘇沃雷生被國(guó)家衛(wèi)生健康委列入第二類精神藥品目錄。

       萊博雷生（lemborexant）

       萊博雷生由日本衛(wèi)材研發(fā)，于2019年12月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療成人睡眠開(kāi)始和/或睡眠維持困難為特征的失眠癥。次年1月，也在日本獲批上市。

       在III期臨床試驗(yàn)中，與安慰劑組和唑 吡 坦組相比，萊博雷生組使受試者更容易入睡，同時(shí)睡眠時(shí)間也更長(zhǎng)，對(duì)客觀睡眠的連續(xù)性改善更大。主要不良反應(yīng)為昏睡。

       達(dá)利雷生（daridorexant）

       達(dá)利雷生由瑞士生物技術(shù)公司Idorsia Pharmaceuticals研發(fā)，于2022年1月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療失眠癥成人患者。目前，達(dá)利雷生還在英國(guó)、意大利、德國(guó)、西班牙、瑞士等地獲批。

       去年11月，先聲藥業(yè)與Idorsia Pharmaceuticals就達(dá)利雷生訂立獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，先聲藥業(yè)將獲得大中華地區(qū)（中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門）開(kāi)發(fā)和商業(yè)化 daridorexant的獨(dú)家權(quán)利。先聲負(fù)責(zé)在中國(guó)開(kāi)展該項(xiàng)目的臨床研發(fā)。

       國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)食欲素受體拮抗劑類失眠藥上市。不過(guò)國(guó)內(nèi)揚(yáng)子江藥業(yè)研發(fā)的fazamorexant已處于臨床III期研究階段。fazamorexant是OX1R、OX2R雙重受體拮抗劑，通過(guò)抑制食欲素受體從而改善睡眠，包括加快睡眠速度和延長(zhǎng)睡眠時(shí)間。同時(shí)，fazamorexant擁有吸收快速和半衰期適中的優(yōu)勢(shì)，可達(dá)到快速起效和次日殘留效應(yīng)低的效果，是國(guó)內(nèi)首 個(gè)進(jìn)入臨床ⅡI期的食欲素受體拮抗劑。

       在治療原發(fā)性失眠癥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果中顯示，fazamorexant通過(guò)抑制食欲素受體從而改善睡眠，可以安全有效地改善失眠患者的睡眠效率，并具有量效關(guān)系。

       目前國(guó)內(nèi)仍處于第二代鎮(zhèn)靜催眠類藥物向第三代過(guò)渡階段，與歐美第四代藥物的用藥格局相比，仍有不小差距。隨著療效更好、安全性更高的鎮(zhèn)靜催 眠藥物持續(xù)推出，國(guó)內(nèi)這一藍(lán)海市場(chǎng)的潛力也將加速釋放。

       目前資本市場(chǎng)對(duì)食欲素受體靶點(diǎn)的關(guān)注度并不低，這也是地達(dá)西尼上市后未拉動(dòng)京新藥業(yè)股價(jià)大幅上漲的原因之一。

       參考來(lái)源：

       1.NMPA官網(wǎng)

       2.米內(nèi)網(wǎng)《京新首 款1類新藥來(lái)了！沖擊50億市場(chǎng)》

       3.Han Y, Yuan K, Zheng Y, Lu L. Orexin Receptor Antagonists as Emerging Treatments for Psychiatric Disorders. Neurosci Bull. 2020 Apr;36(4):432-448.

       4.Mignot E, Mayleben D, Fietze I, et al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol 2022; 21: 125-39.