今年以來，Claudin 18.2靶向藥賽道跑出“加速度”。

       在安斯泰來提交Zolbetuximab上市申請后不久，創(chuàng)勝集團的Osemitamab（TST001）和奧賽康藥業(yè)的ASKB589這兩款療效優(yōu)異的國產Claudin 18.2單抗，就相繼獲批開展一線治療胃癌的Ⅲ期臨床試驗。

       此外，國產藥企還在研發(fā)靶向Claudin 18.2的雙抗、ADC、CAR-T療法等各種產品類型。

       01

       國產圍攻光明頂，

       大有“三強爭霸”之勢

       盡管目前全球尚無Claudin 18.2單抗獲批上市，但已經(jīng)隱約出現(xiàn)“三強爭霸”的局面。

       若無意外，安斯泰來已經(jīng)遞交上市申請的Zolbetuximab（佐妥昔單抗，簡稱Z藥），或將成為全球首 款獲批的Claudin 18.2靶向藥。

       2023年7月，Zolbetuximab的BLA申請獲FDA受理并授予優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為2024年1月12日，用于一線治療Claudin 18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌；8月，國家藥監(jiān)局也受理了Zolbetuximab治療GEJ腺癌患者的上市申請。

       可沒過幾個月，兩款國產Claudin 18.2單抗就相繼獲批開展Ⅲ期臨床，緊盯對手。

       2023年10月，創(chuàng)勝集團宣布FDA批準公司開展Osemitamab（TST001）聯(lián)合納武利尤單抗及化療作為一線治療HER2陰性、Claudin 18.2表達的G/GEJ患者的全球III期臨床試驗。

       緊接著，奧賽康的美國子公司AskGene宣布NMPA批準開展ASKB589注射液或安慰劑聯(lián)合CAPOX（奧沙利鉑和卡培他濱）及PD-1抑制劑一線治療Claudin 18.2陽性的G/GEJ患者的III期關鍵性臨床試驗。

       這正是創(chuàng)新藥市場的看點：雖然搶占先發(fā)優(yōu)勢，但并不意味著就能一勞永逸。畢竟，除了臨床推進速度以外，兩款國產Claudin 18.2單抗的療效均不弱于Zolbetuximab。

       雖然都是采用Claudin 18.2單抗+CAPOX（卡培他濱＋奧沙利鉑）的治療方案，但Zolbetuximab和TST001的獲益人群存在差異。

       Zolbetuximab的III期研究只對Claudin 18.2高表達人群有效，而TST001在結構上進行了獨特的設計（通過Fc糖基化改造降低了Fc區(qū)巖藻糖水平，從而增加了與FcγRIIIa的結合能力，增強了由NK細胞介導的ADCC效應），不僅親和力更高，而且對Claudin 18.2高、中低表達患者依然有效，覆蓋人群更廣，具備BIC（同類最 佳）潛力。

       另外，TST001還在非頭對頭比較Zolbetuximab臨床數(shù)據(jù)中展現(xiàn)了更佳的療效，兩者的客觀緩解率（ORR）分別為66.7%、53.8%，中位無進展生存期（mPFS）分別為9.5個月、8.2個月。

       奧賽康的ASKB589是ADCC增強型第二代抗Claudin 18.2單抗，在分子設計和細胞株構建上采用去巖藻糖技術，對Claudin 18.2的親和力和特異性更高，轉化為更強的抗體依賴細胞介導毒作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒性作用（CDC），早期數(shù)據(jù)顯示出BIC潛力。

       據(jù)公司公告顯示，ASKB589已開展包括單藥、聯(lián)合化療、聯(lián)合PD-1抑制劑及化療的多項I/II期臨床研究，累計治療超過200例胃癌患者。

       在ASKB589臨床II期擴組研究中，有可測量病灶且至少有過一次治療后腫瘤評估的具Claudin 18.2中高表達的患者接受了6mg/kg或10 mg/kg的ASKB589聯(lián)合CAPOX治療，經(jīng)研究者確認的客觀緩解率（cORR）為79.2%,疾病控制率（DCR）達95.8%。

       面對兩名國產藥企“猛將”的夾擊，相信安斯泰來緊迫感十足。

       02

       多技術路線并行，

       后浪誓要拿下第一

       胃癌是全球常見的癌癥之一，存在巨大未被滿足的臨床需求。

       據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，全球每年胃癌新發(fā)病例約108.9萬例，死亡病例達76.9萬例，發(fā)病率位列惡性腫瘤發(fā)病率的第5位，死亡率的第4位。而我國胃癌新發(fā)病例約48萬例，死亡病例約37萬例，分別占全球胃癌新發(fā)和死亡病例的44%和48.6%。

       另外，我國胃癌發(fā)病率僅次于肺癌居第2位，5年總體生存率僅為35.1%，市場亟需更多創(chuàng)新的治療方案。Claudin 18.2靶向藥就是其中之一。

       Claudin 18.2是一種泛癌靶點，在胃癌、胰腺癌、膽囊及膽道癌、食管癌等多種類型的癌癥中過表達，其中在胃癌中Claudin 18.2表達率最高。

       廣闊的市場潛力疊加全球尚無Claudin 18.2靶向藥獲批，讓眾多國產藥企爭相涌入這一藍海市場，產品類型包括單抗、雙抗、ADC和CAR-T療法等，幾乎囊括所有主流技術路線。

       據(jù)華創(chuàng)證券研報，進入臨床階段的國產Claudin 18.2單抗已超過10款，包括博安生物BA1105、君實生物JS012、石藥集團NBL-015和信達生物IBI360等，均處于臨床早期階段。

       博安生物的BA1105為抗體依賴細胞介導毒作用（ADCC）增強型Claudin 18.2單抗，正在國內開發(fā)針對消化道癌癥的Ⅰ期臨床，預計2023年底完成SAD試驗。

       CAR-T細胞療法方面，科濟藥業(yè)、傳奇生物和凱地生物都布局了2條管線，信達生物也布局了1款產品。

       根據(jù)I期試驗結果顯示，科濟藥業(yè)的CT041針對三線及以上胃癌患者的ORR達到61.1%，mPFS為5.6m，mOS為9.5m，較現(xiàn)階段獲批的PD-1單抗和ADC藥物的療效有明顯提高。

       雙抗方面，涉及Claudin 18.2/CD3、Claudin 18.2/CD47和Claudin 18.2/4-1BB等靶點，布局者包括天境生物、信達和百濟神州等近10家國內藥企，但管線進度多為臨床I期。

       例如，天境生物與韓國ABL Bio合作開發(fā)的TJ-CD4B/ABL111，就是一款同時靶向在多癌種特別是胃癌和胰腺癌中高度特異表達的Claudin 18.2和T細胞共刺激分子4-1BB的創(chuàng)新雙抗，在Claudin 18.2低表達的情況下，仍能與腫瘤病灶結合，具有治療Claudin 18.2低表達癌種的潛力，于2022年3月獲FDA授予治療胃癌（包括胃食管交界處癌）孤兒藥資格認定。

       03

       密集出海，

       Claudin 18.2 ADC前景可期

       在諸多Claudin 18.2技術路線中，ADC研發(fā)的火熱程度與單抗相當，而且已經(jīng)有不少國產Claudin 18.2 ADC授權海外藥企。

       根據(jù)華創(chuàng)證券研報顯示，目前國內已有超10款Claudin 18.2 ADC處于臨床階段，涉及康諾亞、恒瑞醫(yī)藥、榮昌生物、石藥集團、科倫博泰和君實生物等；信達再次參與其中，布局了所有主流技術路線。

       康諾亞CMG901

       2023年ASCO大會上，康諾亞公布了CMG901治療晚期胃癌/胃食管結合部腺癌的的I期臨床研究最新數(shù)據(jù)：89例可評估的Claudin 18.2陽性胃癌或胃食管結合部腺癌患者在三個劑量組的確認的客觀緩解率(ORR)為33%，確認的疾病控制率(DCR)為70%。其中，2.2mg/kg劑量組確認的ORR為42%，中位無進展生存期(mPFS)為4.8個月，中位總生存期(mOS)尚未達到。

       基于亮眼的療效，CMG901不僅獲得了FDA孤兒藥資格認定、快速通道資格認定，以及CDE突破性治療藥物認定，還獲得了跨國制藥巨頭阿斯利康的青睞。

       2023年2月，康諾亞就CMG901的全球開發(fā)權益與阿斯利康達成最高可達12億美元的交易，而且在上半年收到6300萬美元的首付款后，公司總營收同比大增227%，股東應占溢利更是同比增長7.6倍。

       石藥巨石生物SYSA1801

       石藥集團附屬公司石藥巨石生物研發(fā)的SYSA1801，在2023年ASCO大會上公布了治療CLDN18.2表達晚期惡性實體瘤患者的I期臨床研究成果，展現(xiàn)了良好的抗腫瘤活性。

       截至2022年11月5日，共有33例受試者入組，包括26例胃癌和7例胰腺癌。21例受試者可評估療效，其中包括17例胃癌受試者，胃癌人群的ORR和DCR分別為47.1%（95%CI 23.0-72.2%,8PRs）和62.7%（95%CI 38.3-85.8%,3SDs）。

       2022年7月，石藥巨石生物將SYSA1801大中華區(qū)以外地區(qū)的權益以約12億美元的價格授權給Elevation Oncology。

       此外，已經(jīng)授權海外藥企的國產Claudin 18.2 ADC，還有科倫博泰將SKB315的全球商業(yè)化開發(fā)權益以9.3億美元總交易金額授予默沙東，禮新醫(yī)藥將LM302在全球除大中華區(qū)及韓國以外的權益以總金額超過10億美元授予Turning Point。

       榮昌生物在研的RC118，除了單藥治療Claudin 18.2表達陽性患者的局部晚期不可切除或轉移性惡性實體瘤I期臨床試驗以外，還獲CDE批準開展聯(lián)合PD-1單抗在該適應癥的Ⅰ/Ⅱa期臨床研究。

       德琪醫(yī)藥研發(fā)的ATG-022，正在澳大利亞和中國開展晚期或轉移性實體瘤患者的I期試驗，2023年5月獲得美國FDA先后授予兩項孤兒藥資格認定，分別用于治療胃癌及胰腺癌。

       04

       結語

       綜上可見，安斯泰來Z藥不僅面臨兩款療效優(yōu)異的國產Claudin 18.2單抗的挑戰(zhàn)，還要受到其他國產藥企在雙抗、ADC和CAR-T療法等技術路線的圍攻。

       尤其是研發(fā)火熱且頻頻出海的國產Claudin 18.2 ADC，其中有不少實力強勁的知名藥企入局，期待后續(xù)更多亮眼數(shù)據(jù)讀出。