作為一種進(jìn)行性、不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茲海默癥病程緩慢且起病隱匿，該疾病造成的社會(huì)負(fù)擔(dān)正在不斷加重。
基于發(fā)病假說(shuō)的藥物
阿爾茲海默癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前針對(duì)發(fā)病存在多種假說(shuō)。
膽堿能假說(shuō)認(rèn)為，阿爾茲海默癥患者基底前腦核內(nèi)膽堿能神經(jīng)元嚴(yán)重丟失，最終導(dǎo)致了患者認(rèn)知功能下降?；谶@種假說(shuō)開(kāi)發(fā)的藥物上市時(shí)間較早，目前的主要應(yīng)用藥物有膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑等，代表產(chǎn)品包括有多奈哌齊、卡巴拉汀和美金剛等。整體來(lái)看，這類(lèi)藥物只能緩解早期病人的認(rèn)知障礙，提供適度的癥狀改善作用，無(wú)法阻止病情的進(jìn)展，治療效果有限。
淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為β淀粉樣蛋白(Aβ)在腦內(nèi)沉積是阿爾茲海默癥病理改變的中心環(huán)節(jié)，可引發(fā)一系列病理過(guò)程，進(jìn)一步促進(jìn)Aβ沉積，從而形成一種級(jí)聯(lián)式放大反應(yīng)。2021年以來(lái)，基于這種假說(shuō)已開(kāi)發(fā)上市了兩款單抗藥物，逐步打破了長(zhǎng)期以來(lái)針對(duì)阿爾茲海默癥無(wú)有效藥物可用的局面。
靶向β淀粉樣蛋白的兩款治療藥物
2021年，F(xiàn)DA基于藥物濃度-Aβ濃度關(guān)系的定量藥理學(xué)對(duì)阿杜那單抗進(jìn)行了批準(zhǔn)，該藥物由渤健和衛(wèi)材聯(lián)合開(kāi)發(fā)，用于輕度認(rèn)知障礙的治療，然而針對(duì)該藥物的療效存在著巨大的爭(zhēng)議，這其中也包括了FDA的藥物專(zhuān)家委員會(huì)。
2023年1月，渤健和衛(wèi)材聯(lián)合開(kāi)發(fā)的另外一款靶向Aβ的侖卡奈單抗獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，這款藥物是近20年來(lái)FDA首 個(gè)完全批準(zhǔn)的阿爾茲海默癥新藥。
需要注意的是，在使用侖卡奈單抗前，患者必須經(jīng)過(guò)檢測(cè)明確腦內(nèi)存在淀粉樣蛋白的異常沉積。
與爭(zhēng)議較大的阿杜那單抗比較，侖卡奈單抗與Aβ低聚物以及原纖維結(jié)合能力更強(qiáng)，更能特異性靶向患者體內(nèi)的Aβ，臨床數(shù)據(jù)顯示該藥物能夠使早期阿爾茲海默癥患者的認(rèn)知衰退減緩27%。
值得關(guān)注的是，2023年10月，侖卡奈單抗已正式通過(guò)了海南省藥品監(jiān)督管理局審核，落地海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)，開(kāi)啟了國(guó)內(nèi)的商業(yè)化探索。
靶向β淀粉樣蛋白治療藥物的潛力品種
2023年7月，禮來(lái)宣布了阿爾茲海默癥新藥多奈單抗的最新完整III期臨床數(shù)據(jù)：根據(jù)iADRS評(píng)分量表，在接受了為期18個(gè)月的多奈單抗治療后，1736名早期患者的認(rèn)知功能下降速度可減緩22%， 其中針對(duì)Tau蛋白中/低表達(dá)的患者下降速度減緩更為顯著為35%，達(dá)到了預(yù)設(shè)的臨床終點(diǎn)。
研究發(fā)現(xiàn)，多奈單抗能夠特異性的靶向名為N3pG的淀粉樣蛋白亞型，從而特異性地與大腦中的淀粉樣斑塊相結(jié)合，藥物療效更強(qiáng)。已有的臨床結(jié)果顯示多奈單抗可顯著減緩早期阿爾茲海默病患者的認(rèn)知下降，且在針對(duì)部分患者的療效更為突出，屬于目前該領(lǐng)域的潛力品種。
不過(guò)需要注意的是，在現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)中，多奈單抗尚未與侖卡奈單抗進(jìn)行過(guò)頭對(duì)頭的比較研究。
基于III期臨床數(shù)據(jù)的結(jié)果，禮來(lái)已向FDA提交了多奈單抗的上市申請(qǐng)，業(yè)內(nèi)人士預(yù)測(cè)該藥物有望獲得快速審批；10月底，多奈單抗被NMPA授予了治療阿爾茨海默病突破性治療藥物認(rèn)定，適用于早期癥狀性阿爾茨海默病治療，包括由阿爾茨海默病導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙以及輕度阿爾茨海默病，目前已納入了CDE的優(yōu)先審評(píng)序列。
不過(guò)，在安全性方面，多奈單抗與已上市的兩款產(chǎn)品阿杜那單抗、多奈單抗相似，都存在著淀粉樣蛋白相關(guān)性異常的副反應(yīng)。
國(guó)內(nèi)靶向β淀粉樣蛋白藥物的布局
由于全球早期阿爾茲海默癥藥物研發(fā)領(lǐng)域居高不下的失敗率，目前國(guó)內(nèi)針對(duì)靶向β淀粉樣蛋白相關(guān)治療藥物進(jìn)行布局的制藥企業(yè)較少，進(jìn)入臨床階段的在研藥物則更少，僅有先聲藥業(yè)的SIM0408、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1707及新華制藥和沈陽(yáng)藥科大學(xué)的OAB-14。
其中，SIM0408是一款QPCT口服小分子抑制劑，系先聲藥業(yè)2021年6月從Vivoryon公司引進(jìn)。理論上，該藥物通過(guò)口服可抑制QPCT從而防止毒性N3pE淀粉蛋白的形成，預(yù)防神經(jīng)元的損傷，在阿爾茲海默癥的疾病早期發(fā)揮作用。2021年12月，SIM0408獲得了FDA授予的快速通道資格認(rèn)定，目前處于II期臨床階段。
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