2023是ADC之年。

       作為少數(shù)進(jìn)入商業(yè)化成熟期的新興療法，ADC已成為最熱賽道。但領(lǐng)先與熱鬧很可能都是暫時的，創(chuàng)新藥世界，最不缺的就是顛覆與被顛覆的故事。

       即便是在ADC行業(yè)中最資深的元老級企業(yè)，Seagen也害怕被顛覆。因此，它開始提早未雨綢繆，押注下一個ADC藥物。

       9月7日，Seagen與PROTAC領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)Nurix達(dá)成了總價高達(dá)34.6億美元的合作，

       希望研發(fā)出具有新作用機(jī)制的降解抗體偶物（DAC）。

       作為偶聯(lián)藥物家族的一員，DAC的結(jié)構(gòu)與ADC相似，同樣有連接子和抗體和載荷三部分構(gòu)成，只不過在DAC中載荷由細(xì)胞毒素?fù)Q為了PROTAC。

       關(guān)于DAC的未來，Nurix首席執(zhí)行官信心十足：“我們相信DAC未來將可能成為針對多種實體瘤和血液惡性腫瘤的下一代癌癥藥物的代表。”

       只不過，目前關(guān)于DAC的一切還只是美好的想象。畢竟，放眼全球，研發(fā)進(jìn)度最快的DAC也剛剛進(jìn)入臨床階段，DAC的未來仍然存在著極大的不確定性。

       這樣看來，Seagen這場34.6億美元的押注，更像是一場向無人區(qū)進(jìn)軍的冒險。但在生物技術(shù)領(lǐng)域，那些最引人注目的進(jìn)步，往往正是來自冒險的決定和漫長時間的等待。

       / 01 /

       35億美元的新賭局

       在腫瘤的治療過程中，聯(lián)合療法是一種再常見不過的的治療手段。在很多情況下，聯(lián)合療法都能展現(xiàn)出1+1＞2的效果。Seagen和Nurix35億美元的交易，本質(zhì)也是希望擁抱聯(lián)合療法。

       只不過，它們的合作要比聯(lián)合療法要更進(jìn)一步，并非簡單將兩家公司的產(chǎn)品聯(lián)合使用，而是將ADC與PROTAC兩種技術(shù)結(jié)合起來，以開發(fā)出一種全新的癌癥治療藥物。

       關(guān)于Seagen以及ADC技術(shù)，大部分人應(yīng)該并不陌生。Seagen可謂是ADC領(lǐng)域的領(lǐng)頭企業(yè)之一。今年，輝瑞宣布將以430億美元價格收購Seagen，在這筆交易中，輝瑞看重的就是Seagen濃厚的ADC研發(fā)底蘊(yùn)。

       而對于Nurix以及PROTAC技術(shù)，或許一些人并不了解。

       Nurix成立于2009年公司，是PROTAC領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)之一。而所謂PROTAC是一種雙功能分子，它由三部分構(gòu)成，一個靶向目標(biāo)蛋白（POI）的配體、一個招募E3泛素連接酶配體、一個將二者連接起來的連接子。PROTAC技術(shù)的作用像是“紅娘”，為致病靶點(diǎn)和E3連接酶牽線搭橋，二者互相靠近泛素化后，會被蛋白酶體識別并降解。

       Nurix利用自身在E3泛素連接酶方面的專業(yè)知識及其專有的DNA編碼庫，構(gòu)建了一個集成的發(fā)現(xiàn)平臺——DELigase，用于識別和推進(jìn)針對E3泛素連接酶的新型候選藥物。

       基于這一平臺，Nurix正在研發(fā)兩款BTK降解劑：NX-2127和NX-5948。此前，大藥企新基、吉利德、賽諾菲等藥企都與Nurix 就PROTAC達(dá)成過合作。

       這次吸引Seagen的，也是Nurix在PROTAC領(lǐng)域的積累。在這次合作中，Nurix將使用DELigase平臺開發(fā)一套靶向蛋白降解劑，具體的研發(fā)目標(biāo)將由Seagen來挑選。

       在降解劑研發(fā)完成后，Seagen負(fù)責(zé)將這些降解劑與抗體結(jié)合轉(zhuǎn)化為DAC，并負(fù)責(zé)將候選藥物推進(jìn)臨床試驗，并完成后續(xù)的商業(yè)化工作。

       盡管Seagen與Nurix是各自領(lǐng)域的領(lǐng)頭企業(yè)，但在DAC領(lǐng)域，這仍是一場新的賭局。

       / 02 /

       ADC與PROTAC擦出的火花

       從結(jié)構(gòu)來看，偶聯(lián)藥物家族的結(jié)構(gòu)基本都是大同小異，DAC也不例外。

       DAC藥物是在ADC藥物基礎(chǔ)上改造而成。ADC藥物由靶向特定抗原的單抗、具有細(xì)胞毒性的載荷、將兩者連接起來的化學(xué)連接子三部分組成。而DAC則是將ADC的細(xì)胞毒性載荷變?yōu)榱薖ROTAC，使其與單克隆抗體相結(jié)合。

       那么，ADC與PROTAC技術(shù)的結(jié)合會帶來什么樣的效果？理論上來說，DAC藥物具有克服ADC和PROTAC缺點(diǎn)的潛力。

       目前為止，不管是PROTAC技術(shù)還是ADC技術(shù)，雖然發(fā)展火熱但是也都存在著自己的問題。

       先來說PROTAC技術(shù)，雖然其能夠?qū)崿F(xiàn)不可成藥致病靶蛋白的降解，但由于其對正常細(xì)胞和癌細(xì)胞之間仍缺乏選擇性，可能會引起脫靶毒性的問題。

       同時，由于PROTAC分子量較大，導(dǎo)致這些藥物的藥物代謝和藥代動力學(xué)（DMPK）特征不佳，口服利用度低，在體內(nèi)迅速被清除。

       而DAC藥物可以作為一種藥物遞送策略，能把降解劑特異性地遞送至癌癥相關(guān)細(xì)胞，并最大限度減少靶向組織外毒性。同時DAC藥物的抗體部分會識別細(xì)胞表面的腫瘤相關(guān)抗體，DAC -抗體復(fù)合物通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)行內(nèi)化，PROTAC藥物的整體細(xì)胞滲透性、生物利用度得以提高。

       再來說ADC技術(shù)，雖然其效果強(qiáng)悍，但脫靶毒性實現(xiàn)制是其面臨的主要挑戰(zhàn)，而DAC藥物有望實現(xiàn)更好的安全性。

       這不難理解，ADC藥物更像是一枚作用力超強(qiáng)的導(dǎo) 彈，抗體會攜帶著毒素直搗腫瘤老巢；DAC藥物則更像是偵察兵，并不直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而是派遣蛋白降解劑來到腫瘤做下標(biāo)記，以供蛋白酶系統(tǒng)來處理掉癌細(xì)胞。

       從理論上來看，DAC藥物應(yīng)該會效果更強(qiáng)、更安全。

       / 03 /

       DAC與下一個ADC的距離

       從理論下沉到實踐后的情況，又如何呢？目前，全球范圍內(nèi)對于DAC的研發(fā)，仍然處于早期階段，關(guān)于DAC的實際表現(xiàn)尚無定論。

       不過，從已公布的數(shù)據(jù)來看，DAC的潛力得到了初步證實。

       拿第一個被報道的DAC藥物來說，它是由靶向CLL1的單抗和靶向BET蛋白的PROTAC降解劑GNE-987組成。

       其中，GNE-987雖具有高效的降解能力和強(qiáng)大的抗腫瘤能力，但其在體內(nèi)的DMPK特性不佳，一定程度上影響了藥物效果，而對應(yīng)的DAC藥物CLL1-1則在試驗中表現(xiàn)出生物活性。在臨床前試驗中，DAC帶來了值得期待的數(shù)據(jù)。

       在2022年AACR大會上，PROTAC公司Orum公布了DAC藥物ORM-5029的臨床前數(shù)據(jù)，在幾種體內(nèi)異種移植模型中，ORM-5029在低至3 mg/kg時觀察到強(qiáng)大的療效，在BT474異種移植模型中給予單劑量治療后，ORM-5029的活性優(yōu)于T-DM1，與DS-8201相當(dāng)。

       不過，這些畢竟都是十分早期的臨床數(shù)據(jù)。眾所周知，創(chuàng)新藥的早期臨床數(shù)據(jù)和藥物真正的成功之間相隔甚遠(yuǎn)，所以關(guān)于DAC的未來如何，仍然有待時間觀察。

       更何況，與ADC藥物的研發(fā)制造已經(jīng)相當(dāng)成熟不同，當(dāng)下DAC藥物不論是在研發(fā)、設(shè)計、制造方面，均面臨著不少的挑戰(zhàn)。

       比如，DAC的靶點(diǎn)選擇問題。DAC藥物通常只針對與特定癌癥或組織相關(guān)的靶點(diǎn)發(fā)揮作用，所以，這要求藥企在選擇DAC的作用靶點(diǎn)時，需要篩選出對降解劑載荷敏感的組織或細(xì)胞上高度表達(dá)的抗原才能使DAC藥物有效發(fā)揮作用。

       此外，過去ADC所使用的連接子未必能在DAC藥物中通用。因為，與ADC藥物的細(xì)胞毒性載荷相比，DAC藥物通常在體外檢測中表現(xiàn)出的效力會低一些。這也就意味著，在每個單抗上可能需要偶聯(lián)更多降解劑才能達(dá)到預(yù)期的效力，DAC的藥物抗體比（DAR）最終會比ADC更大。

       這些區(qū)別可能會增強(qiáng)DAC藥物的分子聚集，并影響藥代動力學(xué)，使得過去ADC的偶聯(lián)策略或連接子設(shè)計不再適配于DAC，藥企不得不重新為DAC設(shè)計連接子、偶聯(lián)策略。

       總而言之，當(dāng)下藥企圍繞著DAC的藥物研發(fā)，絕大多數(shù)仍然處于早期臨床階段。Seagen的加入，雖然能讓這一領(lǐng)域的熱度更上一個臺階，但其也很難加速DAC的研發(fā)。

       最終，DAC能否從臨床早期走到最終成功，又能否成為下一個ADC？還需要漫長的時間來驗證。