自第一款單抗藥物獲批上市至今二十余年，HER2靶點一直是人們追捧的對象，目前全球已有十幾款藥物獲批上市，包括單抗、小分子抑制劑和ADC等。

       在HER2領(lǐng)域，羅氏可謂是最大贏家，擁有第一款獲批的單抗藥物曲妥珠單抗，曾與利妥昔單抗和貝伐珠單抗被成為羅氏的“三駕馬車”。

       ADC是近幾年最火的研究領(lǐng)域之一，HER2是其中研究最火熱的靶點，目前全球已有三款HER2 ADC藥物獲批上市，其中榮昌生物的維迪西妥單抗是第一款獲批上市的國產(chǎn)ADC藥物，避開了HER2 ADC常用的乳腺癌適應(yīng)癥，維迪西妥單抗用于治療胃癌和尿路上皮癌。

       01

       HER2結(jié)構(gòu)與功能

       人表皮生長因子受體（HER）家族由四個主要成員組成：HER1、HER2、HER3和HER4，分別稱為ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4。所有四種HER受體均包含富含半胱氨酸的細(xì)胞外配體結(jié)合位點、跨膜親脂性段和具有酪氨酸激酶催化活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域[1]。

       HER2受體是一種1255個氨基酸，185 kD的跨膜糖蛋白，位于人類17號染色體（17q12）。

       HER家族同源或異二聚化導(dǎo)致受體細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域內(nèi)的酪氨酸殘基自磷酸化并啟動多種信號通路，主要是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）和蛋白激酶C（PKC），導(dǎo)致細(xì)胞增殖（圖1）。

       HER家族在人類癌癥發(fā)病機(jī)制中起核心作用。它們通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、存活和分化，并參與細(xì)胞增殖和分化，當(dāng)它們過表達(dá)時促進(jìn)過度/不受控制的細(xì)胞生長和腫瘤發(fā)生。

       HER2的擴(kuò)增存在于大約15%-20%的乳腺癌中，并且與發(fā)生全身轉(zhuǎn)移和生存率低的風(fēng)險增加有關(guān)[2]。人表皮生長因子2陽性（HER2+）乳腺癌的特征是HER2/neu癌基因擴(kuò)增。

       02

       獲批上市的靶向HER2治療的藥物

       截止目前，全球獲批的靶向HER2藥物至少10種，包括單抗、小分子抑制劑和ADC等（圖2）。

       在HER2領(lǐng)域，羅氏可謂是最大的贏家，早期有單抗曲妥珠單抗，也就是大名鼎鼎的赫賽汀，曲妥珠單抗于1998年首次被FDA批準(zhǔn)治療HER2陽性乳腺癌，此后又獲批用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌。

       目前，曲妥珠單抗已經(jīng)成為HER2陽性乳腺癌全程治療的金標(biāo)準(zhǔn)用藥以及HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療的基石。曲妥珠單抗與利妥昔單抗和貝伐珠單抗被成為羅氏的“三駕馬車”，給羅氏貢獻(xiàn)了巨大的收入，其2017年銷售額達(dá)到70.14億瑞士法郎[3]，由于專利到期、仿制藥以及其它藥物的競爭關(guān)系，銷售額有所下滑，即使這樣，曲妥珠單抗在2019年也賣了60.39億瑞士法郎[4]。

       在2012年，羅氏又獲批了第一個“HER二聚化抑制劑”的單抗藥物帕妥珠單抗。帕妥珠單抗也給羅氏帶來了豐厚的回報，2021年銷售額為39.55億瑞士法郎，2022年銷售額進(jìn)一步增加至40.87億瑞士法郎[5]。

       不僅如此，羅氏還把曲妥珠單抗和帕妥珠單抗以及透明質(zhì)酸酶組合制成乳腺癌領(lǐng)域第一個皮下注射藥物Phesgo，于2020年6月獲FDA批準(zhǔn)上市，2020年12月在歐盟上市。

       與靜脈給藥相比，Phesgo通過皮下注射給藥，能在幾分鐘內(nèi)完成，可顯著縮短患者接受治療的時間，作為新上市的產(chǎn)品，Phesgo放量迅猛，2022年銷售額達(dá)到7.4億瑞士法郎[5]。

       隨著ADC技術(shù)的發(fā)展，羅氏又研發(fā)了第一個HER2 ADC藥物恩美曲妥珠單抗，它由HER2單抗曲妥珠單抗，不可裂解的硫醚鍵連接子（SMCC）和微管蛋白抑制劑DM1組成。

       恩美曲妥珠單抗因為上市時間早，銷售額穩(wěn)步上市，2021年恩美曲妥珠單抗全球銷售額為19.82億瑞士法郎，2022年達(dá)到20.8億瑞士法郎[5]，占據(jù)ADC藥物榜首，不過由于下一代強(qiáng)有力的競爭對手德曲妥珠單抗，恩美曲妥珠單抗銷售額出現(xiàn)下滑，今年上半年銷售額10.01億瑞士法郎[6]。

       德曲妥珠單抗是由阿斯利康和第一三共共同開發(fā)的第二款獲批HER2 ADC產(chǎn)品，它采用與恩美曲妥珠單抗相同的單抗曲妥珠單抗，但連接鏈和細(xì)胞毒素都不同，德曲妥珠單抗使用了可切割的四肽連接體（BC-GGFG-OH）連接鏈和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Deruxtecan（Dxd）細(xì)胞毒素。

       德曲妥珠單抗的出現(xiàn)對很多藥物來說都是威脅，因為它太強(qiáng)大了，它改變了乳腺癌的治療標(biāo)準(zhǔn)，不僅對HER2陽性乳腺癌有效果，對HER2低表達(dá)乳腺癌也有效。截至目前，至少拿下HER2陽性乳腺癌、胃癌、胃食管交界處癌、HER2低表達(dá)乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌5項腫瘤適應(yīng)證。

       在國內(nèi)，德曲妥珠單抗于今年7月份基于DESTINY-Breast04研究結(jié)果獲批成為第一個HER2定向治療HER2低轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的藥物。

       德曲妥珠單抗的野心遠(yuǎn)不止如此，不滿足于已獲批適應(yīng)癥，它通過針對HER2陽性癌癥、循環(huán)DNA（cfDNA）檢測界定的HER2擴(kuò)增實體瘤向泛瘤種發(fā)起沖擊，有望拿下更多適應(yīng)癥。

       小分子抑制劑相對于單抗或者ADC來說有分子量小、可口服、能夠透過血腦屏障，對HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)出優(yōu)異的療效等優(yōu)點。拉帕替尼是由GSK/諾華研發(fā)的全球第一個獲批上市的HER1和HER2雙靶點可逆性小分子抑制劑。

       03

       部分在研的HER2 ADC藥物

       從第一個HER2單抗獲批至今二十多年，HER2一直是人們追捧的腫瘤靶點。

       ADC是近幾年研究非?；馃岬囊婚T領(lǐng)域，其中HER2是最熱門的靶點，除了恩美曲妥珠單抗、德曲妥珠單抗和維迪西妥單抗這三款獲批的HER2 ADC之外，臨床上還有很多在研的HER2 ADC，包括科倫藥業(yè)的A166、恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1811和石藥集團(tuán)的DP303c等（圖3）。

       A166是由科倫藥業(yè)控股子公司科倫博泰利用OptiDC平臺研發(fā)的HER2 ADC，通過蛋白酶可切割的纈氨酸瓜氨酸接頭將細(xì)胞毒 性藥物微管蛋白抑制劑Duostatin-5[Duo-5]與HER2單抗偶聯(lián)而得，它的DAR為2，具有均勻的偶聯(lián)，能夠遞送對靶細(xì)胞的高活性有效載荷。

       近期，Zhang等人在npj Breast Cancer雜志上報道了一項評估A166的安全性、藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性1期研究結(jié)果：總共有81名患者入組并接受了A166，接受4.8 mg/kg和6.0 mg/kg患者相應(yīng)的ORR分別為73.9%（17/23）和68.6%（24/35），中位PFS分別為12.3個月和9.4個月[7]。

       目前，科倫藥業(yè)對A166進(jìn)行上市申請申報，并于5月11日，A166的上市申請獲得CDE受理，用于治療既往經(jīng)過二線及以上抗HER2治療失敗的HER2陽性不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

       6月15日，科倫博泰藥物在臨床試驗登記與信息公示平臺登記了一項注射用A166對比注射用恩美曲妥珠單抗在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類治療的HER2陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的隨機(jī)、開放、對照、多中心3期頭對頭臨床試驗。

       恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的HER2 ADC產(chǎn)品SHR-A1811進(jìn)入臨床3期，它由曲妥珠單抗、可酶切的GGFG連接子和新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載荷SHR9265組成，DAR值為5.7。

       今年AACR大會上恒瑞報道了SHR-A1811的一項1期試驗結(jié)果：在所有患者中ORR為61.6%，在HER2陽性乳腺癌患者中ORR為81.5%，在HER2低表達(dá)乳腺癌中ORR為55.8%[8]，甚至表現(xiàn)比德曲妥珠單抗更好的療效，但畢竟不是頭對頭試驗，具體療效如何還需進(jìn)一步考究。

       德曲妥珠單抗有一個最大的問題，就是其引起間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為百分之十幾至二十幾，不免讓人們擔(dān)憂其安全性問題，在這個方面，SHR-A1811顯示比德曲妥珠單抗更好的安全性，SHR-A1811在間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為3.2%。

       目前，SHR-A1811在臨床上開展多項研究，9月15日，恒瑞醫(yī)藥注冊了SHR-A1811的一個多中心、隨機(jī)、開放、陽性對照3期的研究（SHR-A1811-307），用來評價注射用SHR-A1811藥品單獨或與帕妥珠單抗聯(lián)合治療，相較于曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽治療胰島素樣生長因子受體2（HER2）陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果以及安全性。

       04

       部分在研的

       HER2雙抗ADC藥物

       隨著ADC和雙抗技術(shù)的發(fā)展，人們開始開發(fā)雙抗ADC。雙抗ADC分為兩大類：雙靶點ADC和雙表位ADC。

       雙靶點ADC是指同時針對兩個不同的靶點，可能解決單靶點由于長期使用單抗ADC導(dǎo)致的抗原下調(diào)的耐藥，雙表位ADC是指靶向一個靶點的不同表位，發(fā)揮不同表位的協(xié)調(diào)作用，增加親和力的同時更加特異性地靶向腫瘤細(xì)胞，增加藥物的安全性。

       雙抗ADC由于可以靶向兩個不同的靶點或者同一個靶點的不同表位而導(dǎo)致其相對于單抗ADC有增加藥效和克服耐藥性等優(yōu)點。

       目前全球尚無雙抗ADC獲批上市，競爭尚不激烈，臨床上在研的有ZW49、JSKN-003和TQB2102等（圖4）。

       ZW49是由Zymeworks公司研發(fā)的一款靶向HER2受體的兩個非重疊表位ECD4和ECD2的雙抗ADC藥物，2018年，百濟(jì)神州與Zymeworks就ZW49及ZW25的臨床開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成了戰(zhàn)略合作。

       ZW49通過二硫鍵連接鏈偶聯(lián)母體單抗曲妥珠單抗和帕妥珠單抗和一種新穎的微管抑制劑而得。

       不幸的是，去年的ESMO會議上，ZW49治療實體瘤的一期臨床數(shù)據(jù)顯示接受2.5mg/kg Q3W的ZW49治療的29名可評估療效的患者中，ORR為28%，DCR為72%，這項結(jié)果沒有達(dá)到預(yù)期，目前該公司正在對ZW49進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化和探索。

       04

       小結(jié)

       乳腺癌常被稱為“粉紅殺手”，其發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的首位，其中HER2陽性乳腺癌占所有乳腺癌的15-20%，所以HER2是一個經(jīng)典又熱門的腫瘤靶點。

       目前為止，已經(jīng)有十幾款藥物獲批上市，包括單抗、小分子抑制劑和ADC等，即使已經(jīng)有很多HER2藥物獲批，但是不可避免會產(chǎn)生耐藥性，所以仍然需要新的藥物來滿足巨大的市場需求。