渤?。˙iogen），成立于1978年，是一家以科學(xué)驅(qū)動研發(fā)的生物技術(shù)公司。1991年，渤健在納斯達(dá)克上市。1996年，治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥（MS）的干擾素β-1a（商品名：Avonex）獲FDA批準(zhǔn)上市，這是第一款被證明能夠減緩殘疾進(jìn)展、降低病情惡化頻率的藥物，日后為渤健賺取豐厚利潤的同時(shí)也奠定了其在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域領(lǐng)軍地位的關(guān)鍵一步。

       然而今時(shí)不同往日，如今的渤健壓力山大。2022年財(cái)報(bào)顯示，渤健全年總營收101.73億美元，同比下降7.36%，其中，產(chǎn)品凈銷售額79.88億美元，同比下降9.7%。今年7月25日，渤健發(fā)布的2023H1財(cái)報(bào)顯示：上半年?duì)I收49.19億美元，同比下滑4%，凈利潤為9.81億美元，同比下滑23.2%。

       不僅如此，近4年來，渤健的營收都在持續(xù)下降。在其優(yōu)勢領(lǐng)域，多發(fā)性硬化癥和髓性肌萎縮癥產(chǎn)品的增長也不如人意。由于重磅產(chǎn)品遭遇專利懸崖，以及新藥不斷涌現(xiàn)等因素影響，2022年渤健多發(fā)性硬化產(chǎn)品總營收54.30億美元，同比下降11%；2023H1，該領(lǐng)域產(chǎn)品銷售額更是呈現(xiàn)持續(xù)下滑態(tài)勢，上半年總收入僅為23.35億美元。

       成立45年的渤健正在遭遇“中年危機(jī)”。那么，渤健會如何突圍呢？

       成也MS，“敗”也MS

       多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）藥物一直是渤健的主要收入來源。MS是一種發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性脫髓鞘和神經(jīng)退行性疾病。在發(fā)病初期，MS的癥狀類似于普通感冒，通常是頭痛、四肢無力，漸漸地，身體不受控制，行走困難，甚至大小便失禁。反復(fù)發(fā)作后，患者可能會致殘甚至死亡。全球約有300萬人受MS的折磨。由于其發(fā)病機(jī)制尚不清晰，因此目前尚無一款藥物能治愈MS。大多數(shù)藥物只能延緩發(fā)作時(shí)間，患者需要終身服藥。

       作為最早探索單抗治療MS可行性的企業(yè)之一，渤健在20世紀(jì)初期，推出了治療復(fù)發(fā)緩解型MS（RRMS）的單抗--Tysabri（Natalizumab，那他珠單抗），這是一款重組人源化IgG4κ單克隆抗體，能夠結(jié)合除中性粒細(xì)胞以外的所有白細(xì)胞表面上表達(dá)的α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白的α4亞基，白細(xì)胞依靠α4-整聯(lián)蛋白與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體粘附從而進(jìn)入組織，因此Tysabri可以防止白細(xì)胞穿過內(nèi)皮遷移到發(fā)炎的組織中，從而用于治療炎性疾病。

       2004年，F(xiàn)DA通過加速審批途徑批準(zhǔn)Tysabri上市，用于治療RRMS。不過在獲批上市后僅4個(gè)月，有兩例接受Tysabri的患者發(fā)生了進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML），渤健主動將Tysabri從市場上撤回。兩年后，通過對臨床試驗(yàn)期間的患者重新進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，證實(shí)該副反應(yīng)在可接受的范圍內(nèi)，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)了Tysabri的上市銷售。2008年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)Tysabri用于治療克羅恩病。

       除了Tysabri之外，渤健在MS治療領(lǐng)域還有幾款明星產(chǎn)品，如Avonex（Interferon beta-1a，銷售峰值一度超過30億美金）、Tecfidera（富馬酸二甲酯）、Plegridy（干擾素）、Fampyra（4-氨毗R定）、Vumerity（diroximel fumarate）。

       其中Tecfidera是繼芬戈莫德（S1P調(diào)節(jié)劑）、特立氟胺（DHODH酶抑制劑）之后全球上市的第4款MS口服藥物。Tecfidera是一種煙酸受體，通過激活Nrf2相關(guān)的抗氧化信號通路，啟動中樞神經(jīng)系統(tǒng)自我保護(hù)系統(tǒng)，以減少神經(jīng)髓鞘質(zhì)受損。臨床研究顯示，Tecfidera可將MS復(fù)發(fā)頻率降低53%，殘疾進(jìn)程縮短38%，且副作用小。

       Tecfidera于2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，當(dāng)年銷售額便達(dá)到8.76億美金，2019年達(dá)到銷售峰值44.33億美元，迅速在MS治療市場站穩(wěn)了陣腳。

       長久以來，MS治療產(chǎn)品都是渤健的中流砥柱。直到2017年，羅氏（基因泰克）的Ocrevus（Ocrelizumab，奧瑞珠單抗）橫空出世，力壓市面上所有MS治療藥物，迅速卷走M(jìn)S市場份額。到了2022年，Ocrevus銷售額高達(dá)65.39億美元，比渤健所有MS藥物銷售額加起來都多。

       同樣是在2017年，渤健的核心產(chǎn)品Tecfidera遭遇了仿制藥巨頭邁蘭（Mylan，現(xiàn)屬于Viatris）的專利挑戰(zhàn)，原本Tecfidera核心專利2028年才會到期。但是在經(jīng)過了4年官司拉鋸戰(zhàn)之后，渤健敗訴，邁蘭的Tecfidera仿制藥在2021年8月成功上市銷售，隨后其它仿制藥企業(yè)也蜂擁而上。自此，渤健的Tecfidera銷售就面臨巨大危機(jī)，其他多發(fā)性硬化癥藥物的銷售情況也不甚樂觀。

       如今，MS治療藥物在渤健總營收中的占比已由最高峰時(shí)的82.51%降至50%以下，渤健總營收也在急劇萎縮。根據(jù)渤健2023H1財(cái)報(bào)，上半年MS產(chǎn)品營收23.35億美元，而2022年同期賣了28.21億美元。

       渤健的“中年危機(jī)”

       已上市藥物后續(xù)乏力，替補(bǔ)產(chǎn)品缺位

       由于仿制藥和生物類似藥的沖擊，渤健的MS藥物銷售前景陷入低迷。再看看渤健增長較快的產(chǎn)品——脊髓性肌萎縮癥(SMA)藥物Spinraza。這是一種靶向SMN2的反義寡核苷酸，是全球第一個(gè)獲批治療SMA的藥物。自2016年獲批上市以來，目前已經(jīng)在包括中國在內(nèi)的50多個(gè)國家獲批。2018年，該藥銷售額增幅高達(dá)98%；但到2019年，該藥的銷售額增幅直接下跌至22%，為20.97億美元。主要原因是諾華在2019年上市了基因療法Zolgensma，搶走了SMA的部分市場。后來羅氏的SMA口服藥Evrysdi（利司撲蘭）也加入戰(zhàn)局，Spinraza的市場份額被快速擠壓。

       在已上市藥物業(yè)績下滑明顯的同時(shí)，新藥開發(fā)也不順利。渤健與衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)的治療早期阿爾茨海默癥（AD）患者的Aβ抗體Aduhelm于2021年6月獲FDA加速批準(zhǔn)上市，成為2003年以來第一個(gè)在美上市的AD新藥。不過Aduhelm并沒有為渤健帶來可觀的收益，上市不到一年，就因安全性問題停止商業(yè)化。隨后，渤健的首席研發(fā)官離職；Aduhelm商業(yè)化團(tuán)隊(duì)解散；渤健的CEO Michel Vounatsos也于2022年5月宣布離職。空缺半年后，該職位由賽諾菲前首席執(zhí)行官Chris Viehbacher接任。

       暢銷藥業(yè)績下滑、后續(xù)缺乏重磅產(chǎn)品替補(bǔ)，渤健陷入了“中年危機(jī)”。

       在動蕩中立與定，渤健能絕地反擊嗎？

       重心轉(zhuǎn)向潛力新藥

       渤健現(xiàn)在急需尋找新的業(yè)績增長點(diǎn)來拯救連年下滑的財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)。除了MS以外，渤健也在積極投資臨床巨大未滿足需求的SMA、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、產(chǎn)后抑郁癥（PPD）、重度抑郁癥（MDD）、天使癥候群、帕金森病等神經(jīng)學(xué)疾病新藥開發(fā)。

       Christopher Viehbacher表示公司下一步需要轉(zhuǎn)型，計(jì)劃重組其藥物管線并削減至少 2 個(gè)項(xiàng)目，還特別強(qiáng)調(diào)對免疫學(xué)和精神病學(xué)的聚焦。接下來渤健將全力推進(jìn)抗抑郁藥Zuranolone和第二款阿爾茨海默病藥物L(fēng)eqembi的上市和商業(yè)化，也是渤健寄托翻身的兩款藥物。

       Zuranolone是渤健/Sage開發(fā)的用于治療成人產(chǎn)后抑郁癥（PPD）的口服新藥，于今年8月4日獲FDA批準(zhǔn)，也是第一款治療成人產(chǎn)后抑郁癥的口服藥物。Zuranolone是新一代的γ-氨基丁酸（GABAA）受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。大腦中的GABAA受體和NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體分別發(fā)揮抑制和刺激大腦神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)沖動的作用，這兩種受體活性之間的失衡是包括抑郁癥在內(nèi)的多種精神疾病的原因。Zuranolone能夠同時(shí)調(diào)節(jié)位于神經(jīng)突觸內(nèi)和突觸外的GABAA受體的功能，恢復(fù)大腦內(nèi)GABAA受體和NMDA受體活性之間的平衡，因此具有治療包括抑郁癥在內(nèi)的精神疾病的潛力。

       是渤健的第二款治療阿爾茨海默病的藥物，于今年7月6日獲FDA完全批準(zhǔn)上市，用于治療成人阿爾茨海默癥。Leqembi的完全獲批意義重大，這是20年來第一款完全獲批的阿爾茨Leqembi海默癥新藥，也是第一款對因治療并顯示臨床獲益的阿爾茨海默癥新藥。美國醫(yī)生對Leqembi持“謹(jǐn)慎樂觀”的態(tài)度。這一觀點(diǎn)是根據(jù)藥物發(fā)布分析師Spherix Global Insights的一項(xiàng)新調(diào)查和報(bào)告得出的，該報(bào)告在今年三月份向在美國工作的73名神經(jīng)科醫(yī)生詢問了他們對Leqembi的使用意愿和接受度。

       Leqembi的定價(jià)為2.65萬美元/年，美國醫(yī)療保險(xiǎn)與醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）將在此次完全獲批后擴(kuò)大覆蓋范圍，進(jìn)一步促進(jìn)Leqembi的市場滲透。高盛預(yù)計(jì)，Lecanemab的銷售峰值或可達(dá)到157億美元。

       “Fit for Growth”（重塑增長）計(jì)劃，開源節(jié)流

       在渤健2023H1財(cái)報(bào)中，推出了一項(xiàng)名為“Fit for Growth”（重塑增長）的計(jì)劃。通過該計(jì)劃，渤健預(yù)計(jì)到2025年將節(jié)省10億美元運(yùn)營費(fèi)用，其中包括裁員1000人，占員工總數(shù)的11%。

       其中，渤健還計(jì)劃從節(jié)省的費(fèi)用里抽出3億美元，重新投入到新產(chǎn)品的推廣和研發(fā)項(xiàng)目里，從而實(shí)現(xiàn)7億美元的凈節(jié)省。“Fit for Growth”計(jì)劃旨在優(yōu)化成本結(jié)構(gòu)、提高研發(fā)生產(chǎn)力和減低風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)可持續(xù)增長。

       加大并購力度，快速提振營收

       在Chris Viehbacher的帶領(lǐng)下，渤健一改往日保守并購的邏輯。為了快速提振疲軟營收，今年7月29日，渤健宣布將以73億美元價(jià)格收購Reata。

       Reata是一家全球性生物醫(yī)藥公司，致力于開發(fā)新型治療藥物，用于治療患有嚴(yán)重或危及生命疾病的患者，這些疾病沒有或具很少的獲批療法。此次收購，渤健將獲得Reata的核心產(chǎn)品Skyclarys（omaveloxolone）。這是一款治療弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥的藥物，于今年2月獲FDA批準(zhǔn)上市，也是FDA批準(zhǔn)的第一款針對弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥的藥物。Skyclarys與渤健自身的神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域定位高度協(xié)同，交易達(dá)成后將成為渤健現(xiàn)有資產(chǎn)的有力補(bǔ)充，提升現(xiàn)有管線豐度。

       此外，Reata正在開發(fā)口服HSP90靶向小分子Cemdomespib，用于治療糖尿病神經(jīng)病理性疼痛患者。

       由于具有高度復(fù)雜性，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的藥物研發(fā)一直是風(fēng)險(xiǎn)極高的領(lǐng)域。渤健從成立之初一直致力于這一領(lǐng)域的藥物開發(fā)，多次勇闖“無人區(qū)”。這體現(xiàn)了渤健對科學(xué)的極 致追求和創(chuàng)新精神。如今渤健正處于多發(fā)性硬化藥物和新產(chǎn)品交接棒的轉(zhuǎn)型時(shí)期，這一時(shí)期固然漫長，但渤健一直在堅(jiān)持長期發(fā)展的策略。未來隨著Lecanemab和Zuranolone的放量，相信渤健將穿越低谷。對于渤健這樣的藥企，我們還是要有足夠的耐心。