近日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)最新公示，Incyte公司遞交的1類新藥INCB099280片獲得臨床試驗?zāi)驹S可，擬用于晚期實體瘤患者的治療。公開資料顯示，這是一款小分子PD-L1抑制劑，目前已在海外進(jìn)展至2期臨床試驗階段。
INCB099280是一種選擇性的小分子口服PD-L1抑制劑，已在實體瘤患者中顯示出良好的臨床活性和安全性。根據(jù)ClinicalTrials官網(wǎng)，目前INCB099280正在開展多項臨床試驗，包括：聯(lián)合CTLA-4抑制劑伊匹木單抗治療某些實體瘤的1期研究；治療晚期皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者的2期研究；治療免疫檢查點抑制劑陰性的選定實體瘤的2期研究等。
小分子PD-L1抑制劑全球研發(fā)進(jìn)展
自首 個PD-1--Opdivo于2014年獲FDA批準(zhǔn)上市后，截止目前，中國也已有10款PD-1抑制劑、4款PD-L1抑制劑上市。PD-1/L1抗體可以說是目前癌癥靶向藥物研發(fā)中的"過熱"賽道。
值得注意的是，目前ICI療法以單克隆抗體藥物為主，其高昂的治療費用也往往讓很多患者望而卻步。與單克隆抗體相比，小分子抑制劑除了口服更方便之外，還具備半衰期短、制備工藝簡單、價格較低、有效穿透血腦屏障、更易進(jìn)入腫瘤微環(huán)境等優(yōu)勢。因此，越來越多的研究人員在探索小分子化學(xué)藥作為PD-1/L1抑制劑以規(guī)避治療性抗體的缺點。另一方面，靶向PD-L1的藥物開發(fā)備受追捧，在靶點同質(zhì)化、治療性抗體如此嚴(yán)重的今天，若想針對此靶點有所作為。或許，靶向PD-L1小分子抑制劑的開發(fā)可以找到破局之路。
目前國內(nèi) PD-L1 小分子抑制劑已有7款進(jìn)入臨床。此外根據(jù)已公開專利信息，還有多家企業(yè)處于臨床前研發(fā)階段，包括微芯生物、東陽光藥、圣和藥業(yè)等。
國內(nèi)臨床階段 PD-L1 小分子抑制劑
艾姆地芬片
2019年11月14日，紅日藥業(yè)發(fā)布公告稱，其小分子口服PD-L1抑制劑艾姆地芬片（IMMH-010）于近日收到國家藥監(jiān)局下發(fā)的臨床試驗通知書，同意其進(jìn)行臨床試驗，這是國內(nèi)首 個獲臨床試驗批準(zhǔn)的口服PD-L1小分子抑制劑。該研究計劃入組96例惡性實體瘤患者，評估艾姆地芬60、120、240、360mg治療惡性實體瘤的安全性和耐受性，確定艾姆地芬的最大耐受劑量和II期推薦劑量，同時評估食物對晚期實體瘤患者的藥代動力學(xué)影響。
BPI-371153
2021年11月12日，國家食品藥品監(jiān)督管理局（CDE）承辦了貝達(dá)藥業(yè)1類新藥 BPI-371153膠囊的臨床申請。BPI-371153是由貝達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的新分子實體化合物，屬于新型強(qiáng)效、高選擇性的口服PD-L1小分子抑制劑。擬用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤或復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者的治療。臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-371153可有效誘導(dǎo)和穩(wěn)定PD-L1二聚體的形成及內(nèi)吞，從而強(qiáng)有力地阻斷PD-L1/PD-1相互作用。臨床前研究中展現(xiàn)出優(yōu)秀的體外及體內(nèi)活性、良好的安全性及藥代動力學(xué)性質(zhì)。
AN4005
2021年10月11日，藥審中心承辦了杭州阿諾生物1類化藥AN4005片的臨床申請。AN4005片是阿諾醫(yī)藥全新研發(fā)的口服小分子PD-L1抑制劑，在去年5月20日，阿諾醫(yī)藥宣布向FDA遞交了AN4005的臨床試驗申請，將于美國啟動藥物安全性和藥代動力學(xué)評估的臨床I期試驗。臨床前研究顯示，AN4005具備出色的體外活性和強(qiáng)大的抗腫瘤活性，可有效誘導(dǎo)和穩(wěn)定PD-L1二聚體的形成及二聚化，從而有力地破壞PD-1/L1蛋白質(zhì)間的相互作用。同時，AN4005也表現(xiàn)出良好的成藥性和安全性。
MAX-10181
2021年2月1日，CDE 官網(wǎng)顯示，再極醫(yī)藥1類新藥 MAX-10181 片首次在國內(nèi)獲批臨床，用于晚期實體瘤。MAX-10181 是一款口服 PD-L1 抑制劑，此前已在澳洲啟動 I 期臨床。在2019年美國癌癥研究協(xié)會的年會（AACR）上， 再極醫(yī)藥公布了MAX-10181在人源化的腫瘤模型中與阿斯利康PD-L1度伐利尤單抗的頭對頭比較數(shù)據(jù)。在兩次試驗中，MAX-10181與度伐利尤單抗都表現(xiàn)出相同的MC38腫瘤抑制活性，同時MAX-10181表現(xiàn)出了更高的 CD8+/Treg 比值（p<0.01）。
ABSK043
2022年4月1日，和譽醫(yī)藥自主研發(fā)的創(chuàng)新口服小分子PD-L1抑制劑ABSK043的臨床試驗獲得NMPA臨床研究許可。ABSK043可與PD-L1特異性結(jié)合并誘導(dǎo)其從細(xì)胞表面內(nèi)吞，有效地抑制PD-1/PD-L1的相互作用，恢復(fù)PD-L1介導(dǎo)的T細(xì)胞活化抑制。ABSK043在多個臨床前模型中展現(xiàn)出與已獲批PD-L1抗體相當(dāng)?shù)膹?qiáng)大抗腫瘤功效。ABSK043此前已在澳大利亞開展針對實體腫瘤的I期臨床試驗。
ASC61
2022年11月17日，歌禮制藥自主研發(fā)的口服PD-L1小分子抑制劑ASC61獲NMPA批準(zhǔn)開展用于治療晚期實體瘤的新藥臨床試驗(IND)申請。ASC61美國I期劑量遞增研究正在有序進(jìn)行，中國IND獲批將加速ASC61全球開發(fā)。ASC61是一款強(qiáng)效、高選擇性的口服PD-L1小分子抑制劑，可以在體內(nèi)代謝活性代謝物ASC61-A，通過誘導(dǎo)PD-L1二聚體的形成和內(nèi)吞，從而阻斷PD-1/L1的相互作用。ASC61單藥在人源化小鼠模型等多種動物模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤療效。臨床前研究顯示，ASC61在動物模型中有良好的安全性和藥代動力學(xué)特征。
總語
由于小分子藥物特異性較差，可能存在多種靶標(biāo)，因此后續(xù)應(yīng)當(dāng)對小分子PD-L1副作用展開更加廣泛且深入的研究。但是，考慮到小分子藥物制作成本較低、便于腫瘤滲透、可口服用藥等優(yōu)勢，我們期待INCB099280這類小分子能夠在后續(xù)的臨床試驗中保持較高的治療效果，為廣大癌癥病人提供一款經(jīng)濟(jì)型、實用型、安全型的抗癌藥。
參考來源
1. Imai K, Takaoka A. Comparing antibody and small-molecule therapies for cancer. Nat Rev Cancer. 2006;6(9):714-727.
2. Guzik K, Tomala M, Muszak D, et al. Development of the Inhibitors that Target the PD-1/PD-L1 Interaction-A Brief Look at Progress on Small Molecules, Peptides and Macrocycles. Molecules. 2019;24(11):2071. Published 2019 May 30.
3. Shaabani S, Huizinga HPS,Butera R, Kouchi A, Guzik K, Magiera-Mularz K, Holak TA, D?mling A. A patent review on PD-1/PD-L1 antagonists: small molecules, peptides, and macrocycles (2015-2018).Expert Opin Ther Pat. 2018 Sep;28(9):665-678.
4. CDE官網(wǎng)
5. 各企業(yè)官網(wǎng)
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