2021年4月6日，禮來與Incyte共同宣布，美國FDA已延長了其JAK抑制劑巴瑞替尼（Olumiant®）用于中重度特應(yīng)性皮炎的一項新適應(yīng)證上市申請（sNDA）的審查期。這是繼吉利德filgotinib（Jyseleca®）、艾伯維upadacitinib（Rinvoq®）的sNDA遭延期后，又一款JAK抑制劑遇障礙，一起來看下其中原因。

       Jyseleca：中度至重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）適應(yīng)證申請遭拒

       2020年8月，吉利德宣布，F(xiàn)DA針對filgotinib（Jyseleca®，200mg和100mg片劑）的新藥申請發(fā)布了一封完整回應(yīng)函（CRL），要求提供來自MANTA和MANTA-RAy研究的數(shù)據(jù)。這2項研究目前已完成患者招募，旨在評估Jyseleca是否對精子參數(shù)有影響，頂線結(jié)果預(yù)計在今年上半年公布。此外，F(xiàn)DA也表達(dá)了對200mg劑量Jyseleca的總體益處/風(fēng)險狀況的擔(dān)憂。受此打擊，吉利德已宣布暫停Jyseleca在銀屑病關(guān)節(jié)炎的III期臨床研究、強直性脊柱炎、葡萄膜炎的II期臨床研究。

       Jyseleca是一種口服選擇性JAK抑制劑，用于治療中度至重度RA成人患者。Jyseleca NDA基于全球III期FINCH臨床項目的52周數(shù)據(jù)。該項目在3452例中度至重度活動性RA患者中評估了Jyseleca的療效和安全性。這些研究中，Jyseleca達(dá)到了主要終點，并在廣泛的RA患者群體中顯示了持久的療效和長期安全性，包括先前對甲氨蝶呤（MTX）應(yīng)答不足的患者、對一種或多種生物制劑不耐受的患者、先前未接受過MTX治療（MTX初治）的患者。在不同亞組的RA患者中，每日口服一次Jyseleca治療可改善臨床體征和癥狀、實現(xiàn)低疾病活動度和治療緩解、抑制結(jié)構(gòu)損傷。

       Rinvoq：銀屑病和特應(yīng)性皮炎適應(yīng)證均遭延遲審評

       Rinvoq是由艾伯維研發(fā)的一天一次、選擇性、可逆性JAK抑制劑，用于多種免疫介導(dǎo)的炎癥疾病，該藥物對JAK1和JAK2、JAK3和TYK2有更強的抑制作用。

       2021年3月17日，F(xiàn)DA延長了Rinvoq治療成人活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）患者補充新藥申請的審查期，更新后的處方藥使用者費法案（PDUFA）行動日期已延長三個月，至2021年第二季度末。截至3月17日下午，艾伯維公司股價下跌逾6%，至104.18美元。

       該藥物去年在治療成人銀屑病關(guān)節(jié)炎大規(guī)模III期臨床研究中獲得成功，該研究在對一種或多種非生物類疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（DMARD）應(yīng)答不足或不耐受的活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎成人患者中開展。

       這是一項多中心、隨機、雙盲、平行組、陽性 藥物和安慰劑對照III期研究，在1705例對至少一種非生物類DMARD應(yīng)答不足的成人PsA患者中開展，評估了2種劑量Rinvoq（15mg和30mg，每日一次）相對于安慰劑和阿達(dá)木單抗（adalimumab）的療效和安全性。研究中，患者被隨機分配，接受Rinvoq 15mg、Rinvoq 30mg、阿達(dá)木單抗（40mg，每隔一周一次[EOW]）、安慰劑。主要終點是2種劑量Rinvoq治療組與安慰劑組相比在第12周達(dá)到ACR20應(yīng)答的患者比例。次要終點包括：第12周健康評估問卷殘疾指數(shù)（HAQ-DI）評分相對基線的變化、第16周達(dá)到PASI75（銀屑病面積嚴(yán)重指數(shù)改善75%）的患者比例、第24周達(dá)到最低疾病活動度（MDA）的患者比例。

       數(shù)據(jù)顯示，該研究達(dá)到了主要終點：在第12周，15mg組和30mg組分別有71%、79%的患者達(dá)到ACR20應(yīng)答，安慰劑組為36%（p＜0.0001）。當(dāng)與阿達(dá)木單抗進行對比時，2種劑量Rinvoq在治療第12周ACR20應(yīng)答率方面均達(dá)到了非劣性，僅30mg劑量顯示出優(yōu)越性。治療第12周ACR50應(yīng)答率方面，15mg組、30mg組、安慰劑組分別為38%、52%、13%（名義p＜0.0001）。治療第12周ACR75應(yīng)答率方面，15mg組、30mg組、安慰劑組分別為16%、25%、2%（名義p＜0.0001）。

       2019年8月，Rinvoq在美國獲得全球首批，用于對甲氨蝶呤反應(yīng)不足或不耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者。Rinvoq還獲得了歐洲委員會的批準(zhǔn)，用于對一種或多種疾病修飾抗風(fēng)濕性 藥物(DMARDs) 應(yīng)答不足或不耐受的中度至重度RA成人患者,治療這類成人患者出現(xiàn)的活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎和活動性強直性脊柱炎(AS)。

       業(yè)界對Rinvoq的商業(yè)前景一度非?？春?。然而就在4月2日，F(xiàn)DA對Rinvoq的另一項補充新藥上市申請（中度至重度特應(yīng)性皮炎）又采取了延期措施，要求艾伯維更新獲益/風(fēng)險數(shù)據(jù)。

       Rinvoq本身作為一款JAK抑制劑所存在的安全硬傷極大阻礙了其市場潛力的釋放。

       Olumiant：特應(yīng)性皮炎適應(yīng)證遭延遲審評

       2021年4月6日，F(xiàn)DA宣布延遲Olumiant用于中重度特應(yīng)性皮炎的一項sNDA的審查期，PDUFA 日期延長至 2021 年 3 季度初。

       Olumiant同樣是一款 JAK 抑制劑，早在 2018 年 6 月獲 FDA 批準(zhǔn)上市，用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。同時，根據(jù)說明書信息，F(xiàn)DA 對Olumiant的嚴(yán)重感染、惡性腫瘤及血栓形成的潛在安全性隱患發(fā)布了黑框警告。

       特應(yīng)性皮炎是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，其病因受環(huán)境因素和遺傳因素共同影響，由于患者常合并過敏性鼻炎、哮喘等其他特應(yīng)性疾病，故被認(rèn)為是一種系統(tǒng)性免疫疾病。

       Olumiant是一種每日口服一次的選擇性、可逆性JAK1和JAK2抑制劑，其主要活性 藥物成分為baricitinib，是全球第一個被批準(zhǔn)治療特應(yīng)性皮炎（AD）的JAK抑制劑。

       值得一提的是，Olumiant作為一款極具潛力的創(chuàng)新藥物，自面世以來就在不斷創(chuàng)造驚喜，不僅獲批用于治療炎癥性皮炎，還可用于多種炎癥性疾病和自身免疫性疾病的治療，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、糖尿病腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

       此次sNDA的延遲，目的是為了有時間審查禮來為回應(yīng)FDA最近的信息請求而提交的額外數(shù)據(jù)分析。

       在眾多靶向療法的開發(fā)中，JAK是最熱門的靶點之一。JAK抑制劑在國內(nèi)外仍如火如荼的研發(fā)，擁有極大潛力及市場。但JAK抑制劑發(fā)展仍面臨挑戰(zhàn)，在安全性和耐受性方面的問題亟需解決，若高選擇性抑制劑成功開發(fā)，將有望減少潛在風(fēng)險，催生更多新一代療法。

       參考來源：

       1. Gilead Receives Complete Response Letter for Filgotinib for the Treatment of Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis；

       2. AbbVie Announces Extension of Review for Supplemental New Drug Application of Upadacitinib for the Treatment of Adults with Active Psoriatic Arthritis；

       3. RINVOQ (upadacitinib) Meets Primary and Key Secondary Endpoints in Phase 3 Study in Psoriatic Arthritis；

       4. FDA extends review period for Rinvoq sNDA；

       5. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-and-incyte-communicate-review-extension-supplemental-new；

       6.https://endpts.com/another-day-another-delay-fda-pushes-back-a-second-review-for-abbvies-rinvoq-this-time-in-atopic-dermatitis/.