2023年5月12日，F(xiàn)DA咨詢(xún)委員會(huì)討論了Sarepta的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）基因療法Elevidys的審批，14名委員會(huì)成員在經(jīng)過(guò)了一整天的討論后，以8票贊成、6票反對(duì)的微弱優(yōu)勢(shì)，建議FDA批準(zhǔn)這款針對(duì)DMD患者的基因療法，為這個(gè)被FDA質(zhì)疑的項(xiàng)目帶來(lái)了一絲光明。最終，F(xiàn)DA順應(yīng)了咨詢(xún)委員會(huì)的建議，加速批準(zhǔn)了Elevidys，使其成為美國(guó)歷史上首 個(gè)針對(duì)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的一次性療法。

       那么，F(xiàn)DA的咨詢(xún)委員會(huì)在FDA審批藥物的監(jiān)管過(guò)程中，扮演著怎樣的角色？他們的建議對(duì)于FDA的決定產(chǎn)生多大的影響？在什么樣的情況下，F(xiàn)DA會(huì)召集咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議？

       PART.01

       何為FDA咨詢(xún)委員會(huì)？

       FDA咨詢(xún)委員會(huì)（Advisory committees，簡(jiǎn)稱(chēng)Adcomm）是FDA負(fù)責(zé)牽頭組建的，就人類(lèi)和獸藥、疫苗及其他生物制品、醫(yī)療器械和食品相關(guān)的問(wèn)題，向FDA提供外部專(zhuān)家獨(dú)立建議的臨時(shí)機(jī)構(gòu)。一般來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA咨詢(xún)委員會(huì)包括一名主席、幾名成員，以及消費(fèi)者代表、行業(yè)界代表各一名，有時(shí)還有一名患者代表。根據(jù)需要，可以為個(gè)別Adcomm會(huì)議增加具有特殊知識(shí)的其他專(zhuān)家。盡管委員會(huì)向FDA提供建議，但最終決定仍由FDA做出。也就是說(shuō)，F(xiàn)DA可以做出與Adcomm相反的決定。

       “內(nèi)事不決問(wèn)張昭，外事不決問(wèn)周瑜”，F(xiàn)DA在很多類(lèi)似Sarepta的基因療法這樣的審批項(xiàng)目拿不定主意時(shí)，就會(huì)依靠Adcomm來(lái)幫助他們根據(jù)現(xiàn)有科學(xué)做出正確的決定。咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議可以涉及廣泛的科學(xué)討論，例如開(kāi)發(fā)疫苗預(yù)防COVID-19。

       PART.02

       專(zhuān)業(yè)知識(shí)、透明度和外部觀(guān)點(diǎn)

       FDA有49個(gè)技術(shù)及科學(xué)咨詢(xún)委員會(huì)和小組，其中包括科學(xué)專(zhuān)家和公眾成員。Adcomm成員是根據(jù)他們的專(zhuān)業(yè)知識(shí)來(lái)選擇的，以滿(mǎn)足每個(gè)特定Adcomm的職能和主題領(lǐng)域的需求。Adcomm成員具有廣泛的背景分布，例如醫(yī)師研究人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)家、工程師、化學(xué)家和生物學(xué)家等。

       此外，每個(gè)委員會(huì)通常包括一名消費(fèi)者代表和一名行業(yè)代表。并根據(jù)會(huì)議主題，選擇一名患者代表，為特定疾病或醫(yī)療產(chǎn)品提供患者或護(hù)理人員的經(jīng)驗(yàn)。

       FDA啟用Adcomm的原因及意義：

       從FDA外部的專(zhuān)家獲得建議；

       努力建設(shè)一個(gè)公開(kāi)透明的政府機(jī)構(gòu)；

       鼓勵(lì)患者、醫(yī)療保健提供者和其他感興趣的人，在公開(kāi)聽(tīng)證會(huì)期間提交評(píng)論來(lái)分享他們的觀(guān)點(diǎn)。

       PART.03

       委員會(huì)提供科學(xué)、醫(yī)學(xué)建議

       FDA咨詢(xún)委員會(huì)的主要作用是在FDA評(píng)估產(chǎn)品時(shí)提供獨(dú)立的專(zhuān)家建議，并幫助FDA根據(jù)現(xiàn)有科學(xué)做出合理的決定。

       委員會(huì)審查和評(píng)估項(xiàng)目，以及FDA監(jiān)管的任何產(chǎn)品的安全性、有效性和相關(guān)數(shù)據(jù)。人類(lèi)和獸藥、生物制品、醫(yī)療器械、煙草和食品有關(guān)的問(wèn)題都包含在其中。例如是否批準(zhǔn)藥物、設(shè)備或更新現(xiàn)有產(chǎn)品的標(biāo)簽。除了具體的項(xiàng)目討論之外，委員會(huì)也討論一般政策問(wèn)題。

       Adcomm會(huì)議的過(guò)程是透明和獨(dú)立的，并向公眾開(kāi)放。公眾有機(jī)會(huì)向委員會(huì)發(fā)表言論，并分享他們的見(jiàn)解。在通常情況下，Adcomm會(huì)議會(huì)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)直播，以確保透明的討論，并幫助公眾了解FDA對(duì)產(chǎn)品和研究數(shù)據(jù)的期望。FDA通常在A(yíng)dcomm會(huì)議召開(kāi)前兩個(gè)工作日向公眾提供咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議材料，這些材料包括來(lái)自FDA的議程和背景信息。

       雖然Adcomm的討論對(duì)于FDA的決策非常關(guān)鍵，但更關(guān)鍵的是，Adcomm的建議對(duì)于FDA不具約束力。虛心納諫，并不意味著言聽(tīng)計(jì)從。FDA通常會(huì)遵循Adcomm的建議，但不受法律約束。最終的決策權(quán)仍然在FDA手中牢牢把握。

       根據(jù)Milbank Quarterly上的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA對(duì)于大約80%的Adcomm的建議給予了支持，而對(duì)于20%則做出南轅北轍的決定。該研究調(diào)查了2008年至2015年間舉行的376次AdComm會(huì)議，涉及298種產(chǎn)品或產(chǎn)品類(lèi)別。該研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA不遵循AdComm建議的主要因素，是AdComm成員本身就未能通過(guò)投票達(dá)成共識(shí)。那些票數(shù)微弱多數(shù)的觀(guān)點(diǎn)，很有可能被FDA最終否決。換句話(huà)說(shuō)，Elevidys的支持反對(duì)票數(shù)8:6，只是一個(gè)單次投票結(jié)果，可能并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在這種情況下，F(xiàn)DA更有可能做出相對(duì)保守的決定，而不是微弱優(yōu)勢(shì)方代表的更激進(jìn)冒險(xiǎn)的觀(guān)點(diǎn)。

       PART.04

       為什么FDA只將某些藥物

       引向Adcomm？

       在選擇咨詢(xún)Adcomm時(shí)，F(xiàn)DA是否有明確透明的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)選擇產(chǎn)品項(xiàng)目？這是目前爭(zhēng)議比較大的一個(gè)話(huà)題。而且對(duì)于FDA為什么有時(shí)會(huì)批準(zhǔn)Adcomm反對(duì)的藥物，質(zhì)疑聲音也很大。例如，在2021年FDA對(duì)aducanumab進(jìn)行了有爭(zhēng)議的批準(zhǔn)，但批準(zhǔn)之前，Adcomm給出了壓倒性的反對(duì)票。FDA如果能夠開(kāi)誠(chéng)布公地列舉出Adcomm投票項(xiàng)目的標(biāo)準(zhǔn)，會(huì)幫助制藥行業(yè)更清楚地洞察他們的產(chǎn)品是否會(huì)在批準(zhǔn)之前接受Adcomm的審查，以及準(zhǔn)備聽(tīng)證會(huì)可能提出的問(wèn)題。

       值得注意的是，一份研究表明，2011年至2021年間，F(xiàn)DA將批準(zhǔn)藥物提交Adcomm審查的使用率從每年59%減少到6%，這是一個(gè)非常值得審視的信號(hào)，這更加引發(fā)了人們對(duì)FDA對(duì)于A(yíng)dcomm選擇標(biāo)準(zhǔn)的疑問(wèn)。

       研究對(duì)象包含482種新藥和生物制品，其中114種藥物（24%）在FDA批準(zhǔn)之前由Adcomm審查。這個(gè)平均數(shù)由2011年的59%一路飛流直下地跌到2021年6%的水平。研究人員非常關(guān)注那些被Adcomm反對(duì)，但卻被FDA批準(zhǔn)的藥物。他們表示，這類(lèi)產(chǎn)品每年的中位數(shù)是1個(gè)。在接受Adcomm審查的這114款藥物中，Adcomm對(duì)其中的104種藥物（91%）投了贊成票，對(duì)10種藥物（9%）投了反對(duì)票。

       那些遭到Adcomm反對(duì)，但仍然被FDA“一意孤行”地通過(guò)的藥物，包括2011年的羅氟司特（roflumilast）、2012年的florbetapir和omacetaxine mepesuccinate、2014 年的奧拉帕尼（olaparib）、2015年的帕比司他（panobinostat）和氟班色林（flibanserin）、2016年的eteplirsen、2019年的selinexor、2020年的oliceridine 和2021年的aducanumab。他們就像在足球比賽中起初被裁判宣判無(wú)效的進(jìn)球，在經(jīng)過(guò)VAR（視頻助理裁判）審查后又失而復(fù)得被判有效的進(jìn)球一樣。對(duì)于反對(duì)票，Adcomm成員在討論中最常見(jiàn)的顧慮是安全性和有效性（6 例）以及替代終點(diǎn)缺乏臨床獲益的證據(jù)（3例）。

       PART.05

       關(guān)于A(yíng)dcomm的爭(zhēng)論

       世異時(shí)移，F(xiàn)DA如今也在探索如何改革其咨詢(xún)委員會(huì)，以確保這個(gè)組織能夠充分發(fā)揮它們的作用。

       從2010年到2021年，F(xiàn)DA舉行了409次與人類(lèi)藥物相關(guān)的會(huì)議，但這些會(huì)議召開(kāi)的頻率在逐漸降低：從2012年的50次減少到2020年和2021年的18次。Adcomm會(huì)議頻率的降低，主要表現(xiàn)在初步批準(zhǔn)投票的委員會(huì)會(huì)議上，從2012年的26次降低到 2021年的8次。

       有人的地方就存在爭(zhēng)議。Adcomm的爭(zhēng)議性在FDA加速批準(zhǔn)Biogen的阿爾茨海默病藥物Aduhelm（aducanumab）的事件上達(dá)到頂峰。當(dāng)時(shí)Adcomm的幾名成員一致投票反對(duì)Aduhelm的批準(zhǔn)，但FDA最終并沒(méi)有采納投票決定，導(dǎo)致該小組成員辭職，以抗議FDA的一意孤行。

       Aduhelm的后來(lái)者Leqembi（lecanemab, Eisai和Biogen的阿爾茨海默病藥物）在7月7日得到了FDA的全面批準(zhǔn)，雖然Adcomm委員一致通過(guò)，但也并非沒(méi)有爭(zhēng)議，因?yàn)槲瘑T會(huì)中僅有6名成員。

       FDA在Leqembi的咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議召開(kāi)的最后一刻，增加了賓夕法尼亞州Abington Neurological Associates的神經(jīng)學(xué)家David Weisman。他在過(guò)去的五年里，從Eisai和Biogen那里獲得了數(shù)萬(wàn)美元，并直言不諱地表示支持Aduhelm。Weisman的入選使得Adcomm的公正性面臨質(zhì)疑。有人提出了建立生物倫理委員會(huì)，來(lái)審查Adcomm委員的資格，也有人甚至提出了廢除Adcomm的建議。截至今年6月底，Adcomm在已經(jīng)召開(kāi)的19次Adcomm會(huì)議中，他們做出了18次批準(zhǔn)藥品的決定。

       FDA認(rèn)為保留Adcomm投票流程是有益的，因?yàn)橥镀苯Y(jié)果對(duì)于FDA來(lái)說(shuō)并不具備強(qiáng)制性的效果，而是為他們做出最終決定起到一個(gè)參考作用。尤其是當(dāng)Adcomm委員會(huì)對(duì)某一申請(qǐng)一致性的投票結(jié)果，與FDA的決定產(chǎn)生分歧之時(shí)，后者需要十分審慎地對(duì)待。

       如果FDA與Adcomm態(tài)度一致，F(xiàn)DA最終的決定也顯得有理有據(jù)，增加了人們對(duì)監(jiān)管結(jié)果的信任程度；如果FDA與Adcomm的態(tài)度出現(xiàn)分歧，也應(yīng)該令公眾了解實(shí)際情況，例如Aduhelm的評(píng)審。所以FDA認(rèn)為，Adcomm策略是一種雙贏(yíng)的部署。

       雖然咨詢(xún)委員會(huì)的建議不會(huì)也不應(yīng)該決定監(jiān)管決策的結(jié)果，但生物制藥行業(yè)大多認(rèn)為咨詢(xún)委員會(huì)成員，包括參與Adcomm會(huì)議的每個(gè)無(wú)投票權(quán)的行業(yè)代表，都是在嚴(yán)格的人類(lèi)藥物審查過(guò)程的重要組成部分。因此保留這個(gè)組織，盡管存在爭(zhēng)議，仍然是必要的。

       *附表：FDA近日主要Adcomm會(huì)議

       參考資料：

       1. McKenzie, H. 9 Highly Anticipated FDA Decisions in the Second Half of 2023. Biospace. 29. 06. 2023.

       1. Advisory Committees Give FDA Critical Advice and the Public a Voice. FDA.gov. 21. 09. 2021.

       2. Craven, J. FDA's use of adcomms prior to drug approval decreased over the last decade. Regulatory Focus. 03. 05. 2022.

       3. Dearment, A. FDA often goes against advisory committee recommendations when votes are divided, study finds. MedCityNews. 16. 06. 2019.

       4. Recent And Upcoming FDA Advisory Committee Meetings. Pink Sheet. 07. 07. 2023.

       5. Brennan, Z. No more FDA adcomm votes? Reforms brew as new research highlights decline in meetings. Endpoints News. 07. 07. 2023.

       專(zhuān)欄作者

       哥哈骎

       南開(kāi)大學(xué)本科、碩士，德國(guó)比勒菲爾德大學(xué)博士。多肽化學(xué)、多肽API GMP生產(chǎn)專(zhuān)家、歐洲制藥公司首席科學(xué)家；擁有Lean Six Sigma黑帶認(rèn)證；著有專(zhuān)著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。