近日，智康弘義宣布，該公司開(kāi)發(fā)的CD3/EGFR雙特異性抗體（研發(fā)代號(hào)：BC3448）獲得美國(guó)FDA臨床研究許可，將在美國(guó)開(kāi)展針對(duì)晚期實(shí)體瘤的臨床1期研究。
BC3448是一款T-cell Engager雙抗，利用EGFR作為腫瘤特異性抗原，通過(guò)結(jié)合EGFR和T細(xì)胞表面CD3分子，激活T細(xì)胞并募集至腫瘤細(xì)胞周?chē)?，發(fā)揮抗腫瘤作用。BC3448雙抗采用了非對(duì)稱(chēng)的親和力設(shè)計(jì)，其結(jié)合EGFR的親和力較結(jié)合CD3的親和力高兩個(gè)數(shù)量級(jí)，這種非對(duì)稱(chēng)的親和力設(shè)計(jì)旨在保證抗腫瘤活性的同時(shí)減少CD3可能引起的CRS副作用（細(xì)胞因子釋放綜合征）。
智康弘義擬開(kāi)發(fā)BC3448用于治療EGFR高表達(dá)的實(shí)體腫瘤，如非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、食管癌等。在臨床前體外、體內(nèi)藥效研究中，BC3448在EGFR高表達(dá)、EGFR突變和KRAS或BRAF突變的細(xì)胞或動(dòng)物模型中均展示出良好的藥效活性。BC3448臨床上有望突破改善EGFR高表達(dá)腫瘤已有治療手段的局限性，且對(duì)EGFR-TKI等臨床耐藥的EGFR高表達(dá)人群極具治療潛力。
此前，BC3448已在中國(guó)開(kāi)展了1期臨床研究，已完成數(shù)個(gè)劑量組爬坡，表現(xiàn)出良好的安全性。
關(guān)于CD3雙抗
CD3雙特異性抗體能夠?qū)D3+T細(xì)胞重定向至腫瘤部位，是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤的一種極具潛力的免疫治療策略。CD3是T細(xì)胞表面的跨膜蛋白，可與T細(xì)胞上的TCR結(jié)合形成受體復(fù)合物激活T細(xì)胞。作為一種T細(xì)胞連接子，CD3雙抗的雙臂能分別與T細(xì)胞表面的CD3抗原和腫瘤相關(guān)抗原結(jié)合，引導(dǎo)T細(xì)胞接近腫瘤細(xì)胞，并激活T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)殺瘤的功能。
CD3為目前全球雙抗藥物開(kāi)發(fā)主要靶點(diǎn)。早在上世紀(jì)80年代CD3靶點(diǎn)便已進(jìn)入雙抗開(kāi)發(fā)視野，1985年首次提出T細(xì)胞重定向概念，在經(jīng)近30年研究后，CD3靶點(diǎn)愈加成熟，目前已上市及在研雙抗藥物中CD3靶點(diǎn)占比較高。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，全球共有229款已上市或在研的雙抗藥物含有CD3靶點(diǎn)，目前已上市的10款雙抗創(chuàng)新藥中，6款包含CD3靶點(diǎn)。與CD3融合的雙抗靶點(diǎn)以CD20、BCMA等為主， 目前已上市或在研藥物分別有21款、17款，均為血液瘤領(lǐng)域主要靶點(diǎn)；在實(shí)體瘤領(lǐng)域，PD-L1、PD-1、CTLA4、EGFR、HER2等為主要靶點(diǎn)。
已經(jīng)獲批上市的CD3雙抗
CD3/EGFR雙抗全球研發(fā)進(jìn)展
雖然CD3雙靶點(diǎn)藥物研發(fā)已經(jīng)如火如荼，但CD3/EGFR雙抗領(lǐng)域全球僅有少數(shù)幾款進(jìn)入臨床階段，擬開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥均為實(shí)體瘤。時(shí)邁藥業(yè)的SMET12進(jìn)度最快已進(jìn)入臨床2期、由CytomX和安進(jìn)共同開(kāi)發(fā)CX-904和智康弘義的BC3448尚處于臨床1期。
SMET12
SMET12是時(shí)邁藥業(yè)基于自主開(kāi)發(fā)的抗體篩選文庫(kù)和完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的雙抗平臺(tái)，構(gòu)建的腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)+免疫細(xì)胞靶點(diǎn)組合的全人源雙抗藥物，為全球首 款可直接靜脈滴注的EGFR×CD3雙抗，于2021年底前分別獲批中美兩地臨床研究。
SMET12具有EGFR×CD3雙抗分子獨(dú)特的作用機(jī)制，能夠通過(guò)共結(jié)合EGFR陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞和CD3陽(yáng)性T細(xì)胞誘導(dǎo)T細(xì)胞活化和增殖，釋放干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、Granzyme B等細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞。因此，SMET12可以克服傳統(tǒng)化療藥、EGFR小分子抑制劑、EGFR單抗、ADC等靶向藥物的耐藥問(wèn)題。并且對(duì)EGFR通路耐藥突變或旁路激活導(dǎo)致耐藥的患者仍然有效，臨床上解決耐藥后無(wú)藥可用、疾病進(jìn)展快的問(wèn)題，并且該雙抗為調(diào)動(dòng)自身免疫系統(tǒng)進(jìn)行腫瘤細(xì)胞殺傷的免疫調(diào)節(jié)類(lèi)藥物，一旦起效，臨床上有望徹底治愈腫瘤患者。
目前時(shí)邁藥業(yè)SMET12單藥項(xiàng)目已完成全部劑量爬坡、進(jìn)入臨床II期，耐受性良好，安全可控。初步療效顯示，入組受試者完成DLT觀察后均接受持續(xù)的研究藥物給藥，定期隨訪(fǎng)完成腫瘤評(píng)估，最長(zhǎng)在組治療時(shí)間已超250天，多例患者出現(xiàn)持續(xù)的腫瘤縮小和疾病控制，展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。今年3月，SMET12聯(lián)合特瑞普利單抗獲NMPA批準(zhǔn)臨床，用于治療EGFR陽(yáng)性晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。
SMET12聯(lián)用PD-1特瑞普利單抗作用機(jī)制
圖片來(lái)源：時(shí)邁藥業(yè)官網(wǎng)
CX-904
CX-904由CytomX和安進(jìn)共同開(kāi)發(fā)，是一種旨在與腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞上的EGFR和T細(xì)胞上的CD3受體選擇性結(jié)合。在臨床前的試驗(yàn)中，CytomX的EGFR/CD3雙特異性療法能引起腫瘤的縮小，并延長(zhǎng)治療的有效期。早在2017年，Amgen就與CytomX Therapeutics達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)T細(xì)胞導(dǎo)向的雙抗平臺(tái)Probody，針對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行治療。如果該平臺(tái)包括CX-904在內(nèi)的藥物研發(fā)進(jìn)展一切順利，CytomX有望獲得高達(dá)15億美元的資金。2022年1月19日，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)CX-904研發(fā)新藥申請(qǐng)，2022年5月完成了實(shí)體瘤第一例患者給藥。
參考來(lái)源
1.Singh, A., Dees, S. & Grewal, I.S. Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer. Br J Cancer 124, 1037–1048 (2021).
2.Deconstructing the form and function of the TCR/CD3 complex.Immunity.2006 Feb;24(2):133-9.
3.各公司官網(wǎng)
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