新藥研發(fā)是一個(gè)漫長的過程，伴隨著高風(fēng)險(xiǎn)、高投入，其研發(fā)和審批過程一直備受關(guān)注，F(xiàn)DA作為全球新藥上市的重要考官，每一次批準(zhǔn)或拒絕都牽動(dòng)著患者和各個(gè)藥企的心弦。作為醫(yī)藥行業(yè)的觀察者，我們一直密切關(guān)注著新藥的審批進(jìn)展，希望能聽到更多關(guān)于新的治療希望和選擇的佳音。

       然而，現(xiàn)實(shí)中，并不是每一款新藥都能順利通過審批，我們整理了2023年上半年，被FDA拒絕的藥物案例，涉及到新冠治療、阿爾茨海默病藥物、眼科類和腫瘤等相關(guān)領(lǐng)域，看看其中都有哪些原因。

       再生元：阿柏西普8mg

       2023年6月27日，再生元宣布，已收到FDA就阿柏西普8mg制劑的上市申請發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL），F(xiàn)DA在CRL中表示，此次拒絕批準(zhǔn)是因?yàn)榈谌教盍仙痰膯栴}，與療效、安全性、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、說明書和原料藥生產(chǎn)等方面無關(guān)，也未要求提供額外的臨床數(shù)據(jù)或額外開展試驗(yàn)。再生元表示，將與FDA和第三方供應(yīng)商密切合作，盡快將阿柏西普8 mg制劑帶給wAMD、DME和DR患者。

       圖一：再生元公告

       圖片來源：再生元官網(wǎng)

       今年2月，再生元宣布，阿柏西普8mg的上市申請已獲FDA優(yōu)先審評，用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）、糖尿病性黃斑水腫（DME）和糖尿病視網(wǎng)膜病變患者(DR) 。同月，拜耳也宣布已向EMA提交了阿柏西普8mg制劑的上市申請，用于治療wAMD和DME，其注射頻率可降低至每四個(gè)月1次（2mg的是每兩個(gè)月1次）。

       阿柏西普由拜耳和再生元聯(lián)合開發(fā)，再生元保留阿柏西普在美國的專有權(quán)，拜耳獲得美國以外的獨(dú)家營銷權(quán)，2011年11月首次在美國獲批上市，商品名為Eylea（阿柏西普2mg）。據(jù)再生元2022年財(cái)報(bào)，Eylea（阿柏西普2mg）在去年的銷售額達(dá)到96.47億美元，同比增長4%，其中美國地區(qū)銷售62.65億美元，美國以外市場銷售33.83億美元。

       Intercept：奧貝膽酸

       2023年6月22日，Intercept Pharmaceuticals宣布奧貝膽酸治療NASH的上市申請收到FDA的完整回復(fù)函（CRL），FDA在CRL中表示，它已經(jīng)完成了對NDA的審查，并確定它不能以目前的形式獲得批準(zhǔn)。根據(jù)CRL的內(nèi)容，任何重新提交NASH中OCA的NDA都至少需要成功完成REGENERATE研究的長期結(jié)果階段。

       此次被拒后，Intercept決定停止NASH領(lǐng)域所有投資，重新聚焦到罕見病和感染性肝病領(lǐng)域。

       圖二：Intercept Pharmaceuticals公告

       圖片來源：Intercept Pharmaceuticals官網(wǎng)

       FDA拒絕批準(zhǔn)應(yīng)該是在意料之中。今年5月19日，F(xiàn)DA專家委員會(huì)就奧貝膽酸的投票結(jié)果為：12人反對，2人支持，2人棄權(quán)。因此，此次拒絕批準(zhǔn)屬于意料之內(nèi)。專家委員會(huì)認(rèn)為，奧貝膽酸的臨床試驗(yàn)使用了替代終點(diǎn)，而且奧貝膽酸還有引起藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

       Aldeyra：治療眼癌新藥

       2023年6月21日，F(xiàn)DA 拒絕了 Aldeyra Therapeutics 的 ADX-2191（甲氨蝶呤注射液）用于治療眼癌原發(fā)性玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤的上市申請。在完整回應(yīng)信中 FDA 指出缺乏有效性的實(shí)質(zhì)性證據(jù)和缺乏充分且控制良好的研究來支持 ADX-2191 的批準(zhǔn)，并沒有指出安全或制造問題。

       圖三：Aldeyra Therapeutics 公告

       圖片來源：Aldeyra Therapeutics 官網(wǎng)

       Aldeyra (ALDX)表示，由于目前甲氨蝶呤短缺和其他原因，包括缺乏FDA批準(zhǔn)的PVRL治療方法，該公司打算與FDA討論ADX-2191的擴(kuò)展準(zhǔn)入計(jì)劃。

       Aldeyra Therapeutics是一家生物技術(shù)公司，致力于開發(fā)和商業(yè)化下一代藥物，以改善免疫介導(dǎo)性疾病患者的生活。Aldeyra的主要研究藥物候選產(chǎn)品是干眼病、過敏性結(jié)膜炎和增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的潛在一流治療藥物。該公司還在開發(fā)其他用于視網(wǎng)膜和全身性炎癥疾病的候選產(chǎn)品。

       圖四：Aldeyra Therapeutics的研發(fā)管線

       圖片來源：Aldeyra Therapeutics官網(wǎng)

       Byondis：HER2 ADC

       2023年5月15日，Byondis的HER2 ADC用于治療HER2陽性乳腺癌的SYD985上市申請?jiān)獾搅薋DA的拒絕，理由是FDA需要更多的信息來支持審批決定，這些信息也需要額外的時(shí)間來審查。Byondis表示將繼續(xù)推進(jìn)SYD985在歐盟和英國的上市，SYD985的上市申請已于2022年7月獲EMA受理，目前該機(jī)構(gòu)尚未作出審批決定。

       Byondis的項(xiàng)目以難治性癌癥和自身免疫性疾病為目標(biāo)，基于新的生物和新的化學(xué)實(shí)體，以創(chuàng)造創(chuàng)新、安全、有效的精準(zhǔn)藥物為目標(biāo)。

       圖五：Byondis的研發(fā)管線

       圖片來源：Byondis官網(wǎng)

       ImmunityBio：IL-15新藥

       2023年5月11日，ImmunityBio表示，IL-15新藥Anktiva+卡介苗聯(lián)合治療的上市申請收到FDA的完整回復(fù)函，但被拒絕批準(zhǔn)，主要原因?yàn)榈谌胶贤a(chǎn)存在CMC缺陷，而非臨床數(shù)據(jù)問題，公司表示后續(xù)解決生產(chǎn)問題可以重新遞交上市申請。

       ImmunityBio用于治療癌癥和傳染病的免疫療法目前正處于不同階段的一系列臨床試驗(yàn)中。

       圖六：ImmunityBio癌癥免疫療法臨床試驗(yàn)

       圖片來源：ImmunityBio官網(wǎng)

       禮來： IL-23單抗

       2023年4月13日，禮來宣布收到FDA關(guān)于IL-23單抗mirikizumab用于治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的生物制劑許可申請（BLA）發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL），F(xiàn)DA拒絕批準(zhǔn)該藥上市，給出的理由是FDA對mirikizumab的擬生產(chǎn)制造過程存在一些疑問，但對藥物臨床數(shù)據(jù)、安全性以及標(biāo)簽沒有擔(dān)憂。

       Mirikizumab是一款重組人源化IgG4單克隆抗體, 可與IL-23的p19亞基結(jié)合，進(jìn)而阻斷IL-23介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，該藥可用于多種免疫性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）等。III期LUCENT-1研究顯示，治療12周，mirikizumab vs. 安慰劑達(dá)到臨床緩解（p<0.0001）主要終點(diǎn)。此外，mirikizumab也達(dá)到降低腸道緊迫感、臨床響應(yīng)、內(nèi)窺鏡緩解、癥狀緩解以及內(nèi)窺鏡組織學(xué)炎癥等所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球已經(jīng)4款I(lǐng)L-23藥物上市，其中兩款來自強(qiáng)生，其次是太陽制藥/Almirall和BI/Abbvie，銷售額都還不錯(cuò)。其中強(qiáng)生的Ustekinumab是第一款靶向IL-23的上市藥物，2022年全球銷售額為97.2億美元，在全球暢銷藥物排行榜中排名第9，另一款tremfya于2017年上市，2022年銷售額近27億美元。BI/Abbvie的Skyrizi去年銷售額近52億美元，太陽制藥/Almirall的Ilumya在2022年銷售額3.15億美元。

       Veru：新冠藥物

       2023年3月2日，F(xiàn)DA拒絕了Veru公司sabizabulin藥物的緊急使用授權(quán)（EUA）申請，該藥物用于治療患有中度至重度Covid-19的住院成人患者，這類患者患有ARDS(急性呼吸窘迫綜合征)的風(fēng)險(xiǎn)很高。FDA對Veru提交的關(guān)鍵數(shù)據(jù)表達(dá)了擔(dān)憂，認(rèn)為可能存在未知影響，或研究的不確定性。不過FDA表示，盡管FDA目前拒絕發(fā)布sabizabulin的EUA，但FDA仍致力于與該公司合作開發(fā)sabizabulin。

       FDA還就公司提交的針對有ARDS和死亡風(fēng)險(xiǎn)的住院中重度COVID-19患者的擬議驗(yàn)證性3期研究方案提供了意見，該方案可能支持新的EUA授權(quán)和/或NDA批準(zhǔn)。FDA表示，在潛在的驗(yàn)證性3期臨床研究設(shè)計(jì)中:“應(yīng)充分考慮適當(dāng)?shù)闹衅诜治鰰r(shí)間框架，以便如果再次觀察到強(qiáng)烈的療效信號(hào)-試驗(yàn)可以在有效的時(shí)間框架內(nèi)停止。”Veru希望盡快溝通設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)和潛在的三期驗(yàn)證性研究的時(shí)間安排。

       veru是一家專注于開發(fā)COVID-19和其他病毒性ARDS相關(guān)疾病以及腫瘤學(xué)新藥的生物制藥公司。Veru針對傳染病管線如下：

       圖七：veru傳染病管線

       圖片來源：veru公司官網(wǎng)

       Cytokinetics：心衰藥物

       2023年2月28日，Cytokinetics宣布Omecamtiv mecarbil的上市申請收到FDA的完整回復(fù)函（CRL）。FDA認(rèn)為三期臨床GALACTIC-HF的數(shù)據(jù)沒有建立充分的有效性證據(jù)，不足以支持其獲批上市。FDA要求進(jìn)行一項(xiàng)額外的臨床試驗(yàn)來建立Omecamtiv mecarbil的有效性證據(jù)。

       Omecamtiv mecarbil是一種新型的選擇性小分子心肌肌球蛋白激活劑，可增強(qiáng)心肌收縮力，且不增加心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度或心肌耗氧量。

       圖八：Cytokinetics公告

       圖片來源：Cytokinetics官網(wǎng)

       箕星藥業(yè)于 2021 年 12 月與 Cytokinetics 達(dá)成合作協(xié)議，從Cytokinetics引進(jìn)omecamtiv mecarbil的大中華區(qū)權(quán)益，箕星藥業(yè)支付5000萬美元預(yù)付款和2000萬美元股權(quán)投資以及最高3.3億美元的額外里程碑付款外加一定比例銷售分成，協(xié)議總金額高達(dá)4億美元。2022年11月，箕星藥業(yè)和Cytokinetics已經(jīng)在國內(nèi)遞交了omecamtiv mecarbil的上市申請，并獲受理。

       禮來：阿爾茨海默病新藥

       2023年1月19日，禮來備受矚目的阿爾茨海默病新藥Aβ抗體Donanemab在美國加速上市的申請收到了FDA發(fā)送的完整回復(fù)函（CRL），FDA拒絕批準(zhǔn)上市，原因是FDA要求至少100例患者12個(gè)月藥物暴露數(shù)據(jù)。

       禮來公司在發(fā)布會(huì)上解釋說:“雖然該試驗(yàn)包括100多名接受donanemab治療的患者，但由于斑塊減少的速度，許多患者能夠早在治療6個(gè)月就停止給藥，導(dǎo)致不到100名患者接受了12個(gè)月的donanemab治療。”

       今年5月，禮來制藥宣布 Donanemab 治療早期阿爾茨海默病的臨床3期研究結(jié)果顯示其顯著減緩了患者認(rèn)知和功能的下降。

       圖九：Fiercebiotech網(wǎng)站信息

       圖片來源：Fiercebiotech

       禮來在阿爾茨海默病新藥研發(fā)領(lǐng)域?qū)沂艽煺邸?023年3月8日，禮來宣布Solanezumab用于治療有淀粉樣斑塊但無疾病臨床癥狀（又稱為阿爾茨海默病臨床前階段）患者的III期A4研究未達(dá)主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

       總 結(jié)

       藥物研發(fā)和審批是一項(xiàng)復(fù)雜而嚴(yán)格的過程，監(jiān)管部門也需要嚴(yán)格把關(guān)。從以上FDA拒絕批準(zhǔn)的理由來看，或因?yàn)镃MC問題，或因?yàn)榕R床數(shù)據(jù)問題等，盡管這些新藥遭遇挫折，但研發(fā)者也會(huì)吸取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，會(huì)不斷改進(jìn)和優(yōu)化藥物的性能，以期在未來取得成功。

       參考資料：

       1.各公司官網(wǎng)

       2.https://www.fiercebiotech.com/

       3.https://endpts.com/

       4.https://xueqiu.com/3494990516/243496887

       5.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1763394000797209065&wfr=spider&for=pc

       6.https://www.shangyexinzhi.com/article/6909581.html