2023年5月24日，為全面落實藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）質(zhì)量安全主體責(zé)任，加強委托生產(chǎn)持有人監(jiān)督管理，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)正式發(fā)布了公開征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》意見，截止日期2023年6月23日。這是2019年12月1日起實施《藥品管理法》后又一針對MAH的新規(guī)，這份文件很快在醫(yī)藥朋友圈和群里擴散開了，雖然沒有4月初網(wǎng)傳的《關(guān)于加強對委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知》（內(nèi)部征求意見稿）爭議條款，即：“除疫苗、血液 制品以外的其他生物制品、多組分生化藥、中藥注射劑，持有人應(yīng)當(dāng)具備自行生產(chǎn)能力；產(chǎn)能不足，需要增加委托生產(chǎn)地址的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理”。但是，此次征求意見稿也看出了MAH監(jiān)管收緊的信號。本文對《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》主要內(nèi)容進(jìn)行解讀，如有遺漏或不足，歡迎大家留言討論。

       一、我國MAH制度的里程碑事件

       藥品上市許可持有人制度（Marketing Authorization Holder簡稱"MAH"），是指將上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式，允許藥品上市許可持有人自行生產(chǎn)藥品或委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的制度。MAH制度的落地使得研發(fā)有更多的自主性，藥品科研機構(gòu)、科研人員等非生產(chǎn)企業(yè)型主體或藥品生產(chǎn)企業(yè)主體獲得藥品相關(guān)技術(shù)，通過藥品上市申請成為 MAH， MAH 可選擇自行生產(chǎn)藥品或選擇委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)來進(jìn)行生產(chǎn)，打破了之前上市許可與生產(chǎn)許可呈現(xiàn)出一種"捆綁"的形式，筆者梳理了我國MAH制度的里程碑事件。

       1) 2015年8月，首次提出"開展藥品上市許可持有人制度試點"，依據(jù)：國務(wù)院頒布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）。

       2) 2015年11月，我國首次提出在十個省市開展藥品上市許可持有人制度試點，國務(wù)院和試點地區(qū)隨后也相應(yīng)出臺了試點方案-《關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在 部分地方開展藥品上 市許可持有人制度試 點和有關(guān)問題的決定》，試點省市為：北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川。

       3) 2016年6月6日，MAH試點日，國務(wù)院辦公廳發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點方案的通知》（國辦發(fā)〔2016〕41號），明確了試點內(nèi)容、試 點品種范圍、持有人 條件、持有人責(zé)任義 務(wù)等。

       4) 2016年7月7日，國家局《總局關(guān)于做好藥品上市許可持有人制度試點有關(guān)工作的通知》（食藥監(jiān)藥化管〔2016〕86號），鼓勵符合條件的申請人申報參加試點。申請人條件及申報品種范圍需符合《試點方案》的相關(guān)規(guī)定。

       5) 2016年12月，我國首 個MAH試點品種獲批，由山東省齊魯制藥有限公司研發(fā)的抗腫瘤新藥吉非替尼及片劑經(jīng)國家食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)取得持有人文號。

       6) 2017年3月，我國首 個MAH試點創(chuàng)新藥品種獲批，浙江醫(yī)藥股份有限公司的蘋果酸奈 諾 沙 星原料藥及其膠囊劑（商品名：太 捷 信）取得了藥品上市許可持有人文號。

       7) 2018年6月，國內(nèi)首家藥品研發(fā)機構(gòu)持有藥品上市許可：上海安必生制藥技術(shù)有限公司申報的孟魯司特鈉咀嚼片和普通片獲得國家藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)，杭州民生濱江制藥有限公司是該品種的受托生產(chǎn)企業(yè)。

       8) 2018年7月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于藥品上市許可持有人試點工作藥品生產(chǎn)流通有關(guān)事宜的批復(fù)》（國藥監(jiān)函〔2018〕25號），明確持有人可自行銷售所持有的藥品。持有人的資質(zhì)證明文件可作為產(chǎn)品銷售的資質(zhì)證明文件。持有人的藥品銷售活動應(yīng)當(dāng)符合藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（藥品GSP）要求，保證銷售配送過程和質(zhì)量管理體系持續(xù)合規(guī)。持有人可委托合同生產(chǎn)企業(yè)或者藥品經(jīng)營企業(yè)銷售所持有的藥品。持有人應(yīng)當(dāng)對受托企業(yè)質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計和評估，簽訂質(zhì)量協(xié)議，規(guī)定雙方的權(quán)利、義務(wù)和責(zé)任。質(zhì)量協(xié)議至少包括雙方委托責(zé)任劃分以及產(chǎn)品采購、入庫驗收、儲存養(yǎng)護(hù)、運輸配送、售后服務(wù)和質(zhì)量管理等內(nèi)容。合同銷售期間，持有人應(yīng)當(dāng)對銷售配送過程進(jìn)行監(jiān)督和指導(dǎo)，確保合同銷售的藥品符合要求。

       9) 2018年10月，十三屆全國人大常委會第六次會議決定，藥品上市許可持有人制度試點工作延期一年，自2015年開始實施為期三年的藥品上市許可持有人（MAH）制度試點，即將于2018年11月4日結(jié)束。為了更好總結(jié)藥品上市許可持有人制度試點經(jīng)驗，為改革完善藥品管理制度打好基礎(chǔ)，并做好藥品上市許可持有人制度試點工作和《藥品管理法》修改工作的銜接。

       10) 2019年12月1日，開始施行的修訂版《藥品管理法》，設(shè)置"藥品上市許可持有人"專章，標(biāo)志著MAH制度在我國的全面實施，規(guī)定：藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。藥品上市許可持有人自行生產(chǎn)藥品的，應(yīng)當(dāng)依照本法規(guī)定取得藥品生產(chǎn)許可證；委托生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)。藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，并嚴(yán)格履行協(xié)議約定的義務(wù)。

       11) 2020年7月1日，開始施行的修訂版《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定：藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)藥品的，應(yīng)當(dāng)符合藥品管理的有關(guān)規(guī)定。藥品上市許可持有人委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品的，應(yīng)當(dāng)對受托方的質(zhì)量保證能力和風(fēng)險管理能力進(jìn)行評估，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局制定的藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南要求，與其簽訂質(zhì)量協(xié)議以及委托協(xié)議，監(jiān)督受托方履行有關(guān)協(xié)議約定的義務(wù)。

       12) 2020年10月，國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020年版）的公告（2020年 第107號），發(fā)布了《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》（2020年版）、《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板》（2020年版）。

       13) 2022年12月29日，為落實藥品上市許可持有人的質(zhì)量主體責(zé)任，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》等法律法規(guī)，國家藥監(jiān)局制定了《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》，現(xiàn)予發(fā)布，自2023年3月1日起實施。

       14) 2023年5月24日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布了公開征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》，為全面落實藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）質(zhì)量安全主體責(zé)任，加強委托生產(chǎn)持有人監(jiān)督管理，明確嚴(yán)格委托生產(chǎn)的許可管理、強化委托生產(chǎn)的質(zhì)量管理、強化對委托生產(chǎn)持有人的監(jiān)督檢查，同時發(fā)布附件-《委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人現(xiàn)場檢查指南》。

       二、現(xiàn)行MAH制度還有些堵點，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步打通

       MAH在國內(nèi)踐行這幾年之中的確出現(xiàn)了不少問題，如發(fā)現(xiàn)部分委托方和生產(chǎn)方權(quán)力責(zé)任不清晰、生產(chǎn)供應(yīng)得不到保障、質(zhì)量和管理能力和風(fēng)險防控能力比較弱，科研單位對風(fēng)險防控的認(rèn)識不足、跨省的監(jiān)管面臨的地區(qū)監(jiān)管差異問題缺乏統(tǒng)一的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)等。

       監(jiān)管中遇到的這些問題，引發(fā)了藥監(jiān)局對MAH制度進(jìn)行調(diào)整，《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知》就是一個監(jiān)管收緊的信號。MAH制度畢竟能進(jìn)一步激發(fā)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新活力，增加科研成果轉(zhuǎn)化受益，加快新藥好藥上市，進(jìn)一步滿足了公眾用藥需求，保障患者權(quán)益。那么委托生產(chǎn)MAH質(zhì)量體系需要建立哪些質(zhì)量管理文件了？筆者根據(jù)新規(guī)梳理如下：

       針對委托生產(chǎn)的藥品開展研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、藥物警戒、上市后研究等活動，分別制定質(zhì)量管理文件，包括但不限于：

       1) 質(zhì)量目標(biāo)文件。

       2) 簽訂質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議。

       3) 文件與記錄管理程序。

       4) 儲存、運輸、銷售等質(zhì)量管理制度，如自行開展儲存、運輸、銷售等活動的。

       5) 藥品質(zhì)量風(fēng)險管理程序。

       6) 藥物警戒管理制度，建立藥物安全委員會；設(shè)立專門的藥物警戒部門，按照藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范等要求開展藥物警戒工作。

       7) 藥品上市后風(fēng)險管理計劃。

       8) 制定藥品上市后風(fēng)險管理計劃，如是附條件批準(zhǔn)的藥品。

       9) 出廠放行管理制度。

       10) 委托檢驗管理制度（如有）。

       11) 責(zé)任賠償?shù)南嚓P(guān)管理程序和制度。

       12) 藥品安全事件處置方案，并定期組織開展培訓(xùn)和應(yīng)急演練。

       13) 藥品追溯制度。

       14) 年度報告制度。

       15) 短缺藥品停產(chǎn)報告制度。

       16) 藥品召回制度。

       17) 自檢或者內(nèi)審制度。

       18) 質(zhì)量回顧制度

       參考文獻(xiàn)

       [1] https://www.nmpa.gov.cn/       

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