為支持新藥研發(fā)，做好應(yīng)對公共衛(wèi)生突發(fā)事件的技術(shù)儲備，2023年4月7日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《基于動物法則的藥物注冊技術(shù)指導(dǎo)原則》（成文日期： 2023年4月6日），自發(fā)布之日起實施。本指導(dǎo)原則旨在為開展人體有效性試驗不符合倫理或現(xiàn)場試驗不可行的藥物的動物有效性試驗設(shè)計及評價提供一般性技術(shù)指導(dǎo)和參考，以獲取科學規(guī)范的有效性試驗數(shù)據(jù)支持其上市。本文為大家梳理了本指導(dǎo)原則中關(guān)于基于動物法則的藥物注冊技術(shù)考慮關(guān)鍵內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享。
一、何為基于動物法則的藥物注冊？
基于動物法則的藥物注冊：當開發(fā)用于治療或預(yù)防由致死或永 久致殘的化學、生物、放 射 性及核物質(zhì)引起的嚴重或危及生命的疾病或病征的藥物時，如果開展人體有效性試驗不符合倫理或現(xiàn)場試驗不可行，藥品監(jiān)管機構(gòu)基于充分且良好對照的動物有效性試驗數(shù)據(jù)確定該藥物很可能帶來臨床獲益時，可批準其上市的這種藥物注冊途徑。CDE發(fā)布了《基于動物法則的藥物注冊技術(shù)指導(dǎo)原則》適用于基于動物法則注冊的藥物，旨在為這些藥物的動物有效性試驗設(shè)計及評價提供一般性技術(shù)指導(dǎo)和參考。
二、動物法則的四個基本條件是什么？
動物法則適用于不接受治療將會導(dǎo)致死亡或永 久致殘的疾病，并且被嚴格限定于人體臨床有效性試驗不符合倫理或者無可行性，在FDA指南中，動物法則的具有排他性，即若可"根據(jù)FDA法規(guī)其他有效性評價標準"獲得批準，則不能采用動物法則，動物法則規(guī)定，動物試驗獲得的數(shù)據(jù)作為支持藥物臨床有效性的實質(zhì)性證據(jù)，需滿足以下4個基本條件：
（1）致病因子的病理生理機制、受試藥物治療或預(yù)防的作用機制應(yīng)很明確；
（2）應(yīng)在至少兩種動物種屬中證明有效性，且能夠從動物反應(yīng)外推至人。如果僅采用一種動物種屬，則所用的動物模型應(yīng)已經(jīng)充分表征，能夠很好地預(yù)測人體反應(yīng)；
（3）動物有效性試驗的終點指標應(yīng)與人體臨床獲益明確相關(guān)，通常是提高生存率或預(yù)防嚴重病征發(fā)生；
（4）動物和人體中受試藥物的藥效學和藥代動力學試驗數(shù)據(jù)或信息，以及其他相關(guān)數(shù)據(jù)或信息，應(yīng)能支持人體有效劑量的選擇。
三、基于動物法則的藥物開發(fā)計劃重點關(guān)注問題有哪些？
基于動物法則的藥物注冊是一個復(fù)雜、反復(fù)論證的過程，需要制定藥物開發(fā)計劃，并對重要問題進行討論，包括但不限于以下問題：
(1) 擬定適應(yīng)癥以及受試藥物是否適用動物法則；
(2) 與藥物預(yù)期臨床使用相關(guān)的動物試驗設(shè)計；
(3) 動物模型的開發(fā)和選擇，必要時包括動物疾病自然史研究設(shè)計；
(4) 概念驗證研究結(jié)果；
(5) 選擇人體有效劑量和給藥方案的擬定方法；
(6) 充分且良好對照的動物有效性試驗的設(shè)計；
(7) 保障數(shù)據(jù)質(zhì)量和完整性的擬定方法；
(8) 人體安全數(shù)據(jù)庫的規(guī)模和組成；
(9) 上市后研究計劃或方法（如現(xiàn)場試驗），在研究可行且合乎倫理的情況下證明安全性和臨床獲益；
(10) 其他重要問題。藥物開發(fā)由數(shù)據(jù)驅(qū)動，開發(fā)計劃允許在收集和分析數(shù)據(jù)、預(yù)測或預(yù)期發(fā)生變化時進行修改或優(yōu)化。申請人有責任提供完整、準確的研究資料，應(yīng)對任何與本指導(dǎo)原則所述建議偏離之處進行解釋。
四、開發(fā)動物模型時需要考慮的基本要素有哪些？
申請人在此類藥物注冊申報時需將所選動物模型的以下基本要素與人類疾病或病癥的已知信息進行比較，明確存在的差異，并說明這些差異是否會影響數(shù)據(jù)分析，包括但不限于以下問題：
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基本要素 |
動物 |
人 |
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致病因子 |
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•致病因子的類別 |
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•致病因子的病理生理機制 |
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•致病因子的暴露途徑 |
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•致病因子的暴露劑量及其定量檢測 |
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動物易感性和反應(yīng)性 |
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動物和人類疾病自然史的對比 |
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•發(fā)病時間 |
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•疾病進展 |
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•臨床表現(xiàn) |
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藥物干預(yù)時機 |
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受試藥物 |
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•作用機制 |
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•藥物類別 |
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•劑型和給藥途徑 |
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外推人體有效劑量 |
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•從動物和人體中獲取PK和PD信息 |
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•用于人體有效劑量選擇的PK/PD考慮因素 |
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五、基于動物法則注冊藥物的上市后要求是什么？
基于動物法則獲批上市不等同于正式上市，不應(yīng)作為藥物研發(fā)的最終目標，通過動物法則獲批的品種上市后需考慮5項附加要求?；诋斍暗挠^點和認知，基于動物法則批準上市的藥物，需附加以下上市后要求：
(1) 制定臨床有效性試驗方案并開展上市后研究：申請人應(yīng)擬定切實可行的臨床有效性試驗方案，并在申請上市時一并提交。當人體有效性試驗可行且符合倫理的情況下，應(yīng)進行上市后研究（如現(xiàn)場試驗）以評估受試藥物的安全性和臨床獲益。
(2) 制定藥物上市后臨床風險管理計劃：針對基于動物法則批準上市的適應(yīng)癥開展額外的藥物警戒活動并擬定特殊風險控制措施，以確保用藥安全。具體措施可以包括但不限于：強制要求特定類型的隨訪并保存記錄；將相應(yīng)適應(yīng)癥的處方權(quán)限定于接受過特殊培訓(xùn)的機構(gòu)或醫(yī)療保健人員；擬定風險溝通、教育計劃并提供相應(yīng)的溝通教育材料。
(3) 說明書撰寫：藥品說明書中應(yīng)說明由于倫理或可行性原因，該藥物僅基于動物有效性試驗數(shù)據(jù)支持上市。應(yīng)注明藥物的相關(guān)信息，如用法用量、禁忌癥、安全性風險、不良反應(yīng)、預(yù)期獲益和藥物相互作用等。
(4) 收集有效性和安全性數(shù)據(jù)：應(yīng)主動收集散在患者信息及治療后的有效性和安全性數(shù)據(jù)。
(5) 進行確證性臨床試驗：進行確證性臨床試驗當人體有效性試驗可行且符合倫理的情況下，應(yīng)進行確證性臨床試驗以評估藥物的安全性和臨床獲益。若確證性臨床試驗未獲得與動物有效性試驗相應(yīng)的療效或存在安全性問題，藥品監(jiān)管機構(gòu)會按照相關(guān)程序撤銷其上市。
參考文獻
[1] www.cde.org.cn.CHPI等
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