根據(jù)全球癌癥流行病學(xué)的數(shù)據(jù)庫（GLOBOCAN），僅中國一年就有10.97萬宮頸癌新發(fā)病例，粗發(fā)病率達(dá)到10萬分之15.6，高居女性腫瘤第六位；死亡病例5.9萬例，較2018年大增23%。中國已經(jīng)成為印度之后第二大宮頸癌疾病負(fù)擔(dān)國，其中約半數(shù)屬于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，5年生存率僅達(dá)到約17%，晚期宮頸癌治療領(lǐng)域存在大量未被滿足的臨床需求。免疫單抗、雙抗、免疫組合療法、ADC、TIL療法正躍躍欲試……

       Libtayo和Balstilimab折戟FDA

       國內(nèi)兩款PD-1/L1抑制劑即將獲批

       今年1月28日，再生元/賽諾菲宣布自愿撤回PD-L1 Libtayo（西米普利單抗）二線治療化療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性宮頸癌的上市申請。撤回的原因在于兩家公司跟FDA溝通后未能就上市后需要開展的確證性臨床研究達(dá)成一致。然而，早在去年11月Libtayo 就已經(jīng)獲得歐盟批準(zhǔn)單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，此番折戟FDA讓業(yè)界頗感意外。

       無獨有偶，2021年10月Agenus同樣是宣布撤回了其PD-1單抗Balstilimab單藥用于化療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的上市申請。

       截至目前，帕博利珠單抗仍是在宮頸癌適應(yīng)癥上唯一一款獲的FDA批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1類藥物，覆蓋二線和一線用藥。

       在業(yè)內(nèi)人士看來，Libtayo和Balstilimab的兩次宮頸癌適應(yīng)癥的撤回透露出：如果療效數(shù)據(jù)無法證明比已有療法更好時，將很難獲得FDA的垂青，這也是FDA收緊PD-1類藥物審評標(biāo)準(zhǔn)的又一個信號。

       據(jù)貝哲斯咨詢發(fā)布的宮頸癌藥物市場調(diào)研報告，全球?qū)m頸癌藥物市場規(guī)模在2022年達(dá)到374.58億元（人民幣）。結(jié)合宮頸癌藥物行業(yè)發(fā)展環(huán)境和市場動態(tài)，預(yù)計至2028年全球?qū)m頸癌藥物市場規(guī)模將會達(dá)到587.12億元。為搶食宮頸癌市場這塊巨大的蛋糕，多家藥企紛紛加入到開發(fā)該適應(yīng)癥的行列中。

       盡管國內(nèi)PD-1/L1抑制劑賽道已被十余款獲批上市的同類藥物占據(jù)，但宮頸癌治療領(lǐng)域仍是藍(lán)海，目前仍然沒有一款抗PD-1單抗獲批這項適應(yīng)癥，即使是默沙東的K藥當(dāng)下也仍停留在Ⅱ期臨床試驗。

       目前來看，譽(yù)衡生物的PD-1賽帕利單抗和李氏大藥廠的PD-L1 Socazolimab（索卡佐利單抗）處于領(lǐng)跑位置，兩者宮頸癌適應(yīng)癥的上市申請分別于2022年和2021年被CDE正式受理，預(yù)計將于2023年獲批。另外，今年3月，石藥集團(tuán)的 1 類新藥PD-1恩朗蘇拜單抗上市申請也獲CDE受理，用于治療至少一線含鉑方案化療失敗的 PD-L1 表達(dá)陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，獲批也是指日可待，同時其一線治療宮頸癌的 III 期確證性臨床試驗如今也已經(jīng)啟動，速度驚人。

       賽帕利單抗此前在國內(nèi)已經(jīng)獲批了霍奇金淋巴瘤的適應(yīng)癥，為了在更大的癌種上有所作為，譽(yù)衡生物將目光瞄準(zhǔn)了藍(lán)海宮頸癌市場。最新的一項賽帕利單抗宮頸癌II期臨床研究顯示：賽帕利單抗單藥治療二線及以上復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的客觀緩解率（ORR）高達(dá)27.8%，中位總生存期（OS）16.8個月，中位緩解持續(xù)時間（DoR）尚未達(dá)到，而帕博利珠單抗在KEYNOTE-158研究中的ORR僅為14.3%。目前，賽帕利單抗宮頸癌III 期臨床試驗也于近日啟動，正式進(jìn)入了臨床試驗受試者入組階段。

       Socazolimab（索卡佐利單抗）是李氏大藥廠從SORRENTO 引進(jìn)的一款全人抗PD-L1 單克隆抗體。據(jù)李氏官方資料披露，索卡佐利單抗有三大潛在優(yōu)勢：

       1.全人抗體可能使其具有最小免疫原性；

       2.比較其他抗PD-L1抗體，達(dá)致療效所需劑量可能較?。?/p>

       3.具有免疫檢查點抑制及抗體依賴性細(xì)胞毒 性(ADCC)的雙作用機(jī)制。此外，尤為值得關(guān)注的是，相關(guān)臨床研究顯示：索卡佐利單抗針對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，無論患者PD-L1表達(dá)如何都能從中獲益。這也意味著其覆蓋的人群更為廣泛，克服了帕博利珠單抗僅對PD-L1表達(dá)陽性的受試者有效的治療瓶頸，同時Socazolimab在整體ORR、中位OS以及中位PFS等方面均有更好表現(xiàn)。

       此外，目前國內(nèi)還有四款 PD-1抗體登記啟動了針對宮頸癌的 III 期臨床，分別是：恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗、復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗、上藥博康的BCD-100和默沙東的帕博利珠單抗。

       全球部分在研針對宮頸癌PD-1/PD-L1抑制劑

       宮頸癌免疫2.0：

       雙靶點組合初現(xiàn)崢嶸

       PD-1/CTLA-4是目前比較熱門的免疫組合療法，其在晚期宮頸癌上展現(xiàn)出優(yōu)秀的療效?？ǘ饶崂麊慰故侨蚴?個針對晚期宮頸癌的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體，于2022年6月在中國正式獲批，一上來就迅速地在國內(nèi)晚期宮頸癌市場占據(jù)了一席之地。據(jù)康方生物披露，卡度尼利單抗自6月底獲批一個月內(nèi)就收到了近億元的預(yù)付款，預(yù)計上市第一個完整年銷售額將達(dá)10億元，未來2-3年內(nèi)，將達(dá)到30億人民幣的銷售峰值，這個成績不可謂不驚人。

       目前還有多款PD-1/CTLA-4免疫組合瞄準(zhǔn)了宮頸癌領(lǐng)域，如：施貴寶的“O＋Y”組合，信達(dá)生物的信迪利單抗/IBI310組合，貝達(dá)藥業(yè)重金引進(jìn)的巴替利單抗/澤弗利單抗組合等，都在積極開展宮頸癌相關(guān)的臨床研究。

       PD1/TIGIT免疫組合在宮頸癌上的探索，百濟(jì)神州走在了前端。其PD-1單抗替雷利珠單抗聯(lián)合其自主研發(fā)的TIGIT單抗歐司珀利單抗用于宮頸癌的AdvanTIG-202研究正在進(jìn)行中，并已在去年SGO會議上匯報。

       恒瑞則另辟蹊徑，聚焦于PD-L1/TGFβ雙抗。其 PD-L1/TGFβ雙功能融合蛋白 SHR-1701 聯(lián)合化療及貝伐珠單抗類似藥 BP102 一線治療宮頸癌的III 期臨床已經(jīng)啟動。最早入局PD-L1/TGFβ雙抗研發(fā)的是默克，其PD-L1/TGFβ雙抗M7824憑借優(yōu)秀的早期臨床數(shù)據(jù)一時名聲大噪，M7824的宮頸癌臨床試驗?zāi)壳耙苍趪鴥?nèi)進(jìn)行中。

       全球部分在研針對宮頸癌雙靶點免疫組合療法

       再鼎引進(jìn)全球首 款宮頸癌ADC

       國內(nèi)仍處于研發(fā)早期

       ADC領(lǐng)域并不像其他治療領(lǐng)域靶點布局扎堆嚴(yán)重，全球累計批準(zhǔn)15款A(yù)DC藥物上市中，涉及9個不同癌種。

       目前全球只有一款針對宮頸癌ADC藥物上市——西雅圖遺傳學(xué)公司和Genmab公司聯(lián)合開發(fā)的Tisotumab vedotin，也是唯一一款獲批的TF靶向的ADC藥物。

       Tisotumab vedotin是一種新型ADC藥物，包含靶向組織因子（tissue factor, TF）的單克隆抗體部分，以及微管破壞劑—甲基金盞花素E（MMAE），TF在多種實體瘤中異常表達(dá)，能促進(jìn)腫瘤生長、新生血管生成和加快腫瘤轉(zhuǎn)移，tisotumab vedotin在與腫瘤細(xì)胞表面TF結(jié)合并內(nèi)化后，會釋放MMAE誘導(dǎo)細(xì)胞毒 性，從而有效殺傷腫瘤細(xì)胞，在宮頸癌領(lǐng)域展示出非常好的治療效果。

       Tisotumab vedotin 作用機(jī)制

       2021年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Tisotumab Vedotin, 靶向組織因子 (TF）的ADC，用于宮頸癌二線治療，基于innovaTV 204試驗結(jié)果，ORR達(dá)24% (25/101), 不受PD-L1表達(dá)水平限制人群更廣。2022年9月，再鼎醫(yī)藥獲得Tisotumab vedotin在中國開發(fā)及商業(yè)化的獨家授權(quán)。

       國內(nèi)尚沒有任何一款治療宮頸癌的Ⅲ期在研ADC藥物。全球范圍內(nèi)進(jìn)入臨床階段的僅有三款：樂普生物子公司美雅珂的MRG004A、Exelixis的XB002和江蘇邁威康的9MW2821。MRG004A和XB002都屬于TF靶向的ADC藥物，分別于2021年4月和6月在美國開啟臨床實驗。

       而9MW2821是一款靶向Nectin-4的ADC藥物，于今年8月獲FDA正式批準(zhǔn)針對包括宮頸癌在內(nèi)的多種實體瘤患者開展臨床試驗，其在國內(nèi)的Ι期臨床試驗也在開展中。

       細(xì)胞免疫療法：TIL

       TIL細(xì)胞療法是指從腫瘤組織中分離腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞，在體外培養(yǎng)和大量擴(kuò)增后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)的療法。其主要的流程是通過手術(shù)或穿刺的方法從新鮮腫瘤組織中分離出TIL細(xì)胞，在實驗室里加入一些生長因子（白細(xì)胞介素-2等等）讓TIL細(xì)胞在體外大量增殖，再回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，這樣TIL細(xì)胞的數(shù)量和攻擊能力都大為增強(qiáng)，從而來殺傷自身腫瘤。

       這是一種更為安全和更為有效的新型細(xì)胞免疫治療。與CAR-T細(xì)胞療法和PD-1/PD-L1抗體相比，具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強(qiáng)、副作用小等優(yōu)點。

       2019年6月，F(xiàn)DA授予用于晚期宮頸癌的TIL治療產(chǎn)品LN-145突破性治療指定。一項LN-145用于晚期宮頸癌的II期臨床試驗，數(shù)據(jù)最亮眼。這項臨床試驗入組的大多為二至三種治療失敗的晚期宮頸癌患者，屬于難治性病例，一共27名患者療效可評價。

       結(jié)果顯示：中位隨訪時間3.5個月時，LN-145治療的客觀緩解率（ORR）為44%，疾病控制率（DCR）為85%，其中3名患者腫瘤完全消失，9名患者腫瘤明顯縮小。

       隨著國內(nèi)外越來越多的積極臨床數(shù)據(jù)的公布，此療法也受到國內(nèi)越來越多藥企與資本的追捧，目前國內(nèi)已有十多家布局TIL療法并獲得融資，包括沙礫生物、原啟生物科技、森朗生物、循生醫(yī)學(xué)和藍(lán)馬醫(yī)療等，目前都處于早期臨床試驗階段。

       去年4月，沙礫生物申報的GT101注射液臨床試驗申請正式獲CDE批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的實體瘤。這是國內(nèi)首 個獲批臨床的TIL藥物。根據(jù)沙礫生物的產(chǎn)品管線顯示，GT101的目標(biāo)適應(yīng)癥主要集中在宮頸癌、黑色素瘤和肺癌上。目前，GT101 注射液治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的實體瘤的單臂 I 期臨床研究正在招募宮頸癌患者，未來可期。

       沙礫生物產(chǎn)品管線

       結(jié)語

       2030年將是《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》和《健康中國2030》綱要的共同關(guān)鍵節(jié)點，對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，如何有效提高5年生存率，尤為重要。期望更多免疫、ADC、TIL療法能夠早日國內(nèi)獲批上市，真正惠及臨床患者。

       參考：1.李氏大藥廠官方公眾號；

                 2.譽(yù)衡生物官方公眾號；

                 3.沙礫生物官網(wǎng)；

                 4. BiG生物創(chuàng)新社《全球首 款A(yù)DC獲批，雙抗還遠(yuǎn)嗎》