抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)結(jié)合了小分子藥物的強(qiáng)細(xì)胞毒 性和單克隆抗體(mAb)的選擇性和良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，已成為治療多種癌癥的潛在藥物。研究表明，HER2在廣泛的腫瘤中過表達(dá)，是靶向HER2陽(yáng)性癌癥的ADC藥物最常用的靶向抗原之一。目前，已有多達(dá)60余個(gè)抗Her2 ADC應(yīng)用10種不同類型的新型有效載荷進(jìn)入臨床前或臨床試驗(yàn)。HER2 ADC賽道愈發(fā)激烈，布局扎堆。但火熱的背景，卻依然難掩HER2靶點(diǎn)同質(zhì)化嚴(yán)重的現(xiàn)實(shí)困境。

       HER2靶點(diǎn)介紹

       人表皮生長(zhǎng)因子受體-2 (Her2)是酪氨酸激酶的跨膜受體，是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)家族的一員，該家族還包括Her1(也稱為EGFR)， Her3和Her4。它們每個(gè)都包括一個(gè)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜親脂性螺旋結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(Her3除外)。這四個(gè)成員都是必不可少的調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化通過配體依賴的活性形式或者獨(dú)立的同源或異二聚體。然而，與其他三個(gè)成員不同的是，Her2的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域是唯一一個(gè)在激活狀態(tài)下與任何其他成員二聚而不結(jié)合配體，然后觸發(fā)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和生存的信號(hào)通路，包括PI3K/AKT，MAPK和JAK/STAT途徑等（圖1）。

       圖1.HER2介導(dǎo)的信號(hào)通路

       目前，越來(lái)越多的證據(jù)表明Her2在多種癌癥中過表達(dá)，如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。特別是，高達(dá)15%的乳腺癌患者攜帶Her2基因擴(kuò)增及過表達(dá)。因此，Her2被認(rèn)為是乳腺癌有價(jià)值的預(yù)后因素，也是治療各種Her2陽(yáng)性癌癥的有效治療靶點(diǎn)。

       HER2 ADC發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)

       ADC分子的性質(zhì)是由其組分的平衡所決定的。通常，不同的單抗、連接子、有效載荷、位點(diǎn)、共軛類型和DAR的組合，所得到的產(chǎn)品將導(dǎo)致不同物理化學(xué)性質(zhì)和治療效果，從而對(duì)ADC的總體安全性和有效性產(chǎn)生影響。因此，合理的設(shè)計(jì)策略是ADC成功的關(guān)鍵因素。

       隨著ADC技術(shù)的進(jìn)步，ADC的設(shè)計(jì)顯得更加多樣化。在抗體方面，除了單克隆抗體，還可以選擇雙特異性抗體和Nbs。有效載荷不僅限于細(xì)胞毒 素，還包括蛋白質(zhì)毒 素、蛋白質(zhì)、酶、放 射性核素、核糖體抑制劑、siRNA和免疫刺激劑。兩種類型的連接鏈主要分為可切割的和不可切割的。DAR值可以低至2，也可以高至12。

       并且，在開發(fā)ADC 的過程中同樣存在許多挑戰(zhàn)，包括藥代動(dòng)力學(xué)的復(fù)雜性、腫瘤靶向和有效載荷釋放不足以及耐藥性。主要表現(xiàn)在復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)特征、不可避免的副作用、腫瘤靶向和有效載荷釋放效率以及耐藥性。因此，分子設(shè)計(jì)仍然是ADC開發(fā)的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

       靶向HER2 ADC的發(fā)展方向

       下一代HER2 ADC發(fā)展方向，可以以現(xiàn)有ADC技術(shù)的缺點(diǎn)為切入點(diǎn)，通過對(duì)payload和linker的進(jìn)一步優(yōu)化，通過增強(qiáng)ADC穩(wěn)定性、提高毒 素“利用率”、拓展新毒 素等途徑，增加ADC療效，克服耐藥性。具體表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

       1、從靶向HER2抗體的開發(fā)和選擇入手

       抗體的同質(zhì)性和相容性對(duì)于改善ADC以減少候選藥物的損耗是至關(guān)重要的。目前，超過550免疫球蛋白(IgGs)及其衍生物已在各種適應(yīng)癥的臨床研究中進(jìn)行了評(píng)估。并且，大多數(shù)被批準(zhǔn)用于ADC的抗體主要來(lái)自三種IgG同型(IgG1、IgG2和IgG4)，因?yàn)樗鼈儗?duì)目標(biāo)抗原的高親和性和在血液中的長(zhǎng)循環(huán)半衰期。IgG1同型通常比IgG2和IgG4同型對(duì)ADCC和CDC功能有更大的影響。迄今為止，IgG1同型及其衍生物廣泛應(yīng)用于大多數(shù)(>20)抗HER2 ADC，包括KADCyla和deruxtecan。

       雙特異性抗體(bsAb)被設(shè)計(jì)用于識(shí)別和結(jié)合兩種不同的表位或抗原，并實(shí)現(xiàn)迄今為止傳統(tǒng)單抗無(wú)法實(shí)現(xiàn)的治療功能，為ADC以及抗HER2 ADC(如ZW49和MEDI4267)的開發(fā)提供了新的有前景的策略。雙抗ADc相較于單抗ADc，能產(chǎn)生更好的內(nèi)化，降低對(duì)正常組織的毒 性，并增強(qiáng)腫瘤靶向性和殺傷效果，以及解決耐藥性問題。因此，后續(xù)的ADC研發(fā)可以從靶向抗體的選擇入手，發(fā)展更多新型的靶向HER2的抗體種類，以獲得安全性和選擇性俱佳的HER2抗體。同時(shí)，研發(fā)人員需提高對(duì)抗體的選擇能力，為合理設(shè)計(jì)安全有效的HER2 ADC藥物奠定基礎(chǔ)。

       2、從新型的ADC載藥種類入手

       到目前為止，ADC最常見的有效載荷是細(xì)胞毒 素，合格的細(xì)胞毒 素必須滿足幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)以獲得理想的腫瘤抑制效果：

       由于靶細(xì)胞表面抗原數(shù)量有限，ADC的內(nèi)吞效率有限，導(dǎo)致細(xì)胞毒 素進(jìn)入細(xì)胞的數(shù)量有限，因此細(xì)胞毒 素必須具有足夠的效能才能殺死腫瘤細(xì)胞;

       大多數(shù)細(xì)胞毒 素都是疏水的，因此我們需要在修飾時(shí)提高細(xì)胞毒 素的親水能力，使其與連接蛋白連接，以避免ADC聚集的傾向等。

       在過去很長(zhǎng)一段時(shí)間里，只有少數(shù)幾種細(xì)胞毒 素被用作ADC的有效載荷。隨著該領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，已有超過10種新的細(xì)胞毒 素被用作抗HER2 ADC的有效載荷，這些抗HER2 ADC正在臨床前或早期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。目前的細(xì)胞毒 素僅局限在微管蛋白抑制劑、DNA損傷劑以及拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等。除了上面討論的三種有效載荷外，在臨床前試驗(yàn)中還研究了幾種新的有效載荷。例如，MT-5111是一種臨床開發(fā)中的新型Her2靶向工程毒 素體，它結(jié)合Her2上的一個(gè)表位，不同于曲妥珠單抗或帕妥珠單抗，使用志賀T毒 素(一種核糖體抑制劑)作為有效載荷。

       此外，BDC-1001, SBT6050和NJH395選擇T olllike受體(TLRs)激動(dòng)劑作為有效載荷來(lái)刺激強(qiáng)烈的局部抗腫瘤免疫反應(yīng)，這些ADC在I期試驗(yàn)中在her2表達(dá)實(shí)體瘤患者中進(jìn)行評(píng)估。

       此外，使用兩種不同的細(xì)胞毒 素作為有效載荷的雙有效載荷 ADC 以降低耐藥性。通過準(zhǔn)確控制兩種藥物的比例，將兩種協(xié)同有效載荷遞送到癌細(xì)胞中，可以實(shí)現(xiàn)更有效的療效。并且隨著兩種不同機(jī)制的有效載荷的應(yīng)用，耐藥性的發(fā)生率將顯著降低。

       后續(xù)開發(fā)新型的payload，需從新作用機(jī)制角度進(jìn)行探索，以臨床需求為導(dǎo)向，由細(xì)胞毒 藥物轉(zhuǎn)向其他抗癌靶點(diǎn)藥物。如：腫瘤免疫激動(dòng)劑、蛋白降解劑（PROTAC和分子膠）等。

       3 從發(fā)展新型連接鏈種類入手

       從藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的角度來(lái)看，抗體與連接鏈之間的連接策略是影響ADC安全性和有效性的重要因素。為了成功地連接抗體和有效載荷，連接鏈必須滿足一些關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)。首先，連接鏈必須足夠穩(wěn)定，能夠在血液中循環(huán)，不會(huì)過早裂解，這樣可以有效避免ADC的脫靶毒 性。其次，一旦ADC被內(nèi)化到靶細(xì)胞，連接鏈也允許從抗體分子中有效釋放高細(xì)胞毒 性負(fù)載。第三，為了抑制ADC的聚集，必須考慮連接鏈的疏水特性，這對(duì)化學(xué)、制造和控制(CMC)提出了巨大挑戰(zhàn)。

       目前，臨床試驗(yàn)中常見的抗HER2 ADC的連接鏈主要局限于賴氨酸偶聯(lián)、半胱氨酸偶聯(lián)、基于工程化氨基酸的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)以及基于天然氨基酸的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)。因此，后續(xù)的研究可以集中開發(fā)新型的的連接方式、優(yōu)化并完善現(xiàn)有的連接技術(shù)。

       4 開發(fā)非內(nèi)化ADC

       傳統(tǒng)上，為了將有效載荷輸送到癌細(xì)胞中，ADC 需要高內(nèi)化能力的 mAb。然而，由于抗原屏障，mAb 通常難以擴(kuò)散到實(shí)體瘤中。因此，可以為 ADC 開發(fā)非內(nèi)化抗體。它是基于有效載荷在腫瘤微環(huán)境中在還原條件下直接釋放到細(xì)胞外，然后擴(kuò)散到癌細(xì)胞內(nèi)部導(dǎo)致細(xì)胞死亡的原理。

       HER2 ADC藥物開發(fā)現(xiàn)狀

       近年來(lái)，全球針對(duì)HER2靶點(diǎn)研究ADC藥物的熱情較高，在國(guó)內(nèi)外藥企積極布局下，HER2 ADC藥物研發(fā)進(jìn)程加快。但受技術(shù)限制，目前國(guó)內(nèi)外上市的HER2 ADC藥物種類較少，在國(guó)內(nèi)，僅有恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、維迪西妥單抗（RC48-ADC）獲批上市，其中恩美曲妥珠單抗是首 個(gè)被批準(zhǔn)用于實(shí)體瘤的ADC藥物。阿斯利康和日本第一三共聯(lián)合開發(fā)的多癌種”戰(zhàn)神“DS8201已橫掃肺、乳、胃、腸四大癌癥。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)多家藥企布局HER2 ADC賽道，其中臨床進(jìn)度最快的是已處于Ⅲ期臨床的維迪西妥單抗（新適應(yīng)癥拓展），以及ARX788（浙江醫(yī)藥控股子公司新碼生物）、TAA013（東曜藥業(yè)）、SHR-A1811（恒瑞醫(yī)藥）。

       目前，約30種抗HER2抗體藥物偶聯(lián)(ADC)候選藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。到目前為止，其中23個(gè)仍在取得良好進(jìn)展，其中3個(gè)已獲批上市（圖2）。

       圖2.已上市和處于臨床階段的HER2 ADC

       此外，圖3列出了7個(gè)已宣布終止的ADC。以上數(shù)據(jù)表明，抗Her2 ADC的失敗率不高(23.3%)，說(shuō)明Her2仍然是ADC非常理想的靶點(diǎn)。

       圖3.已終止臨床的HER2 ADC

       小          結(jié)

       目前，HER2已成為治療乳腺癌的重要靶點(diǎn)。HER2 ADC的發(fā)展得益于HER2單克隆抗體的改進(jìn)，更多新結(jié)構(gòu)新機(jī)制有效載荷的開發(fā)以及偶聯(lián)技術(shù)的不斷優(yōu)化。并且，連接策略和有效載荷釋放機(jī)制的多樣化可以為生成具有更好功效和安全性的ADC提供更多可能性。HER2 ADC賽道盡管內(nèi)卷激烈，但機(jī)遇同在。相信隨著ADC技術(shù)的進(jìn)步，會(huì)誕生出更多安全有效的HER2 ADC藥物，造福乳腺癌患者！

       參考文獻(xiàn)

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