近日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）聯(lián)合開發(fā)的注射用德曲妥珠單抗（Enhertu）在中國獲批上市。中國首 款A(yù)DC新藥CMG901（康諾亞生物、樂普生物）以超11億美元總金額授權(quán)給阿斯利康（AstraZeneca）。

       一時迎來業(yè)界歡呼：2023最熱創(chuàng)新藥屬于ADC。

       抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）是通過特定的接頭連接抗體和小分子細(xì)胞毒 藥物而形成的復(fù)合物，其主要成分包括抗體、接頭和小分子細(xì)胞毒 藥物。

       抗體分子主要起到靶向遞送的作用，小分子藥物發(fā)揮藥效作用（一些抗體也具有抗腫瘤藥效學(xué)作用）?？贵w-藥物偶聯(lián)物作為治療癌癥的靶向療法，與化學(xué)療法的不同在于ADC旨在靶向并殺死腫瘤細(xì)胞，同時保留健康細(xì)胞。

       與其他化療藥物相比，ADC藥物通過抗原抗體的特異性結(jié)合，大大提高了給藥的特異性?？贵w與腫瘤細(xì)胞膜上的特異性抗原結(jié)合，誘導(dǎo)內(nèi)吞作用，使抗體和附著在其上的細(xì)胞毒 性小分子進入細(xì)胞，然后進行溶酶體降解。小分子藥物釋放到細(xì)胞內(nèi)，通過DNA插入或抑制微管合成誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

       已獲批的ADC藥物的靶抗原通常是癌細(xì)胞中過表達的特異性蛋白，包括實體瘤中的HER2、trop2、nectin4和EGFR，以及血液惡性腫瘤中的CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。

       ADC的概念提出至今已有100多年的歷史，但市場上的品種仍然很少，而且大部分在研品種還處于早期階段。主要原因是ADC藥物開發(fā)難度大，技術(shù)壁壘高。ADC藥物進入體內(nèi)后需要經(jīng)過多個步驟才能發(fā)揮作用，每個步驟都有需要攻克的技術(shù)難點。

       截至2022年底，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)15種不同的ADC，包括被通常認(rèn)為是免疫毒素的Lumoxiti(moxetumomab pasudotox-tdfk)，以及2020年上市，又于2022年退市的GSK的Belantamab mafodotin-blmf（Blenrep?）。本文對最近五年上市的九款A(yù)DC藥物（不包括Blenrep?）進行梳理介紹。

       01

       Mirvetuximab soravtansine(Elahere)

       圖片來源：Wikipedia（左），Drug.com（右）

       ●開發(fā)商：ImmunoGen

       ●適應(yīng)癥：鉑類耐藥卵巢癌

       ●載荷藥物：soravtansine（DM4，亦稱ravtansine）

       ●載荷藥物藥理：葉酸受體α

       ●靶標(biāo)：FRα

       ●單克隆抗體：IgG1

       ●接頭類型：二硫鍵

       ●FDA批準(zhǔn)日期：2022年

       Mirvetuximab soravtansine由靶向葉酸受體α(FRα)的單克隆抗體(M9346A)構(gòu)成，通過可裂解的二硫鍵，共價連接到基因毒 性化合物DM4（也稱為soravtansine或ravtansine）。DM4以3.5:1.2的藥物/抗體比與抗體偶聯(lián)。

       Mirvetuximab soravtansine的抗體成分與FRα結(jié)合，F(xiàn)Rα是一種在上皮腫瘤細(xì)胞表面過度表達的受體，具有卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、三陰性乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌的特征。靶向結(jié)合形成后，mirvetuximab soravtansine被內(nèi)化，DM4在細(xì)胞內(nèi)釋放。DM4導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，并且還能夠擴散到鄰近細(xì)胞并誘導(dǎo)進一步的細(xì)胞死亡。

       2022年11月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)mirvetuximab soravtansine-gynx用于治療既往接受過1-3種全身治療方案的FRα陽性、鉑耐藥上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成年患者。

       02

       Tisotumab vedotin-tftv(Tivdak)

       ●開發(fā)商：Seagen Inc

       ●適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌

       ●載荷藥物：MMAE(Monomethyl auristatin E)

       ●載荷藥物藥理：微管抑制劑

       ●靶標(biāo)：組織因子

       ●單克隆抗體：IgG1

       ●接頭類型：酶裂解

       ●載荷/抗體比率：4：1

       ●FDA批準(zhǔn)日期：2021年

       Tisotumab vedotin是一種組織因子導(dǎo)向的抗體-藥物偶聯(lián)物，由抗組織因子(TF,tissue factor)人IgG1-kappa抗體偶聯(lián)至單甲基Monomethyl auristatin E(MMAE)，這種載荷是微管破壞劑。載荷與抗體之間的纈氨酸Valine-瓜氨酸Citrulline接頭可以通過蛋白酶裂解。每個單克隆抗體分子平均攜帶四個MMAE分子。

       Tisotumab vedotin是第一個通過與實體瘤上表達的組織因子結(jié)合起作用的組織因子導(dǎo)向的ADC。組織因子是一種跨膜糖蛋白，是體內(nèi)凝血途徑的啟動因子。組織因子是外源性凝血級聯(lián)反應(yīng)的主要發(fā)起者，在腫瘤相關(guān)的血管生成、進展和腫瘤存活轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用。它是癌癥的新靶點，因為它通常在實體瘤（包括宮頸癌）上過度表達，并且與不良的臨床結(jié)果相關(guān)。Tisotumab vedotin靶向表達組織因子的細(xì)胞，遞送MMAE以殺死癌細(xì)胞。

       2021年9月20日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)tisotumab vedotin-tftv用于治療化療期間或化療后疾病進展的成人復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。這是第一個也是唯一一個被批準(zhǔn)用于該治療適應(yīng)癥的抗體-藥物偶聯(lián)物。

       03

       Loncastuximab tesirine-lpyl(Zynlonta)

       ●開發(fā)商：ADC Therapeutics

       ●適應(yīng)癥：大B細(xì)胞淋巴瘤

       ●載荷藥物：SG3199（PBD二聚體）

       ●載荷藥物藥理：DNA烷基化修飾

       ●靶標(biāo)：CD19

       ●單克隆抗體：IgG1

       ●接頭類型：酶裂解

       ●FDA批準(zhǔn)日期：2021年

       人CD19抗原是免疫球蛋白超家族中的一種膜糖蛋白，在B細(xì)胞發(fā)育的各個階段表達。它在大多數(shù)B細(xì)胞來源的惡性腫瘤中被檢測到。此外，CD19具有快速的內(nèi)化動力學(xué)，不會進入全身循環(huán)，使其成為治療B細(xì)胞惡性腫瘤的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)的有用治療靶點。

       Loncastuximab tesirine是一種抗體-藥物偶聯(lián)物，靶向人類CD19。它是一種人源化單克隆抗體，通過蛋白酶可裂解的纈氨酸-丙氨酸接頭與SG3199偶聯(lián)，SG3199是一種吡咯并苯并二氮卓(PBD,pyrrolobenzodiazepine)二聚體細(xì)胞毒素。單克隆IgG1 kappa抗體成分與位于B細(xì)胞表面的跨膜蛋白CD19結(jié)合。小分子成分SG3199充當(dāng)烷化劑（alkylating agent）。與CD19結(jié)合后，loncastuximab tesirine內(nèi)化到細(xì)胞中，隨后蛋白水解裂解釋放SG3199成分。SG3199與DNA小溝結(jié)合，形成細(xì)胞毒 性DNA鏈間交聯(lián)，導(dǎo)致B細(xì)胞死亡。

       04

       Sacituzumab govitecan(Trodelvy)

       ●開發(fā)商：Immunomedics

       ●適應(yīng)癥：既往接受過至少兩種治療的復(fù)發(fā)或難治性轉(zhuǎn)移性疾病患者，轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(mTNBC)成年患者

       ●載荷藥物：SN-38/camptothecin

       ●載荷藥物藥理：TOP1抑制劑

       ●靶標(biāo)：TROP2

       ●單克隆抗體：IgG1

       ●接頭類型：酸裂解

       ●載荷/抗體比率：7.6：1

       ●FDA批準(zhǔn)日期：2020年

       Sacituzumab govitecan是一種抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)，靶向表達TROP-2的癌細(xì)胞，以誘導(dǎo)DNA損傷介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。該偶聯(lián)物包含人源化抗TROP-2單克隆抗體（RS7-3G11，也稱為RS7），通過可水解的CL2A接頭化學(xué)連接至細(xì)胞毒 性藥物SN-38。

       作用機制首先涉及RS7成分與TROP-2的結(jié)合，TROP-2在多種癌癥的細(xì)胞表面高度表達。RS7與TROP-2的結(jié)合導(dǎo)致結(jié)合抗體的快速內(nèi)化，SN-38可能通過CL2A接頭的水解在細(xì)胞內(nèi)釋放。SN-38是抗癌藥物伊立替康（irinotecan）的活性代謝物，主要通過抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致DNA損傷和最終細(xì)胞死亡。

       05

       Trastuzumab deruxtecan(Enhertu)

       ●開發(fā)商：AstraZeneca/Daiichi Sankyo

       ●適應(yīng)癥：患有不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌，且已接受過兩種或兩種以上基于抗HER2方案的成年患者

       ●載荷藥物：DXd(deruxtecan)

       ●載荷藥物藥理：TOP1抑制劑

       ●靶標(biāo)：HER2

       ●單克隆抗體：IgG1

       ●接頭類型：酸裂解

       ●載荷/抗體比率：8：1

       ●FDA批準(zhǔn)日期：2019年

       Trastuzumab deruxtecan是一種人源化抗HER2(人類表皮生長因子受體2)IgG1抗體，靶向由HER2基因突變引起的癌癥。該藥物的小分子部分deruxtecan(DXd)是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。它通過肽接頭連接到抗體上。

       在Trastuzumab deruxtecan與惡性細(xì)胞上的HER2結(jié)合后，它被內(nèi)化并通過溶酶體酶的作用發(fā)生接頭裂解。在通過裂解釋放后，DXd由于能夠穿過細(xì)胞膜，因此可以導(dǎo)致癌細(xì)胞中的靶向DNA損傷和細(xì)胞凋亡。

       06

       Enfortumab vedotin(Padcev)

       ●開發(fā)商：Astellas/Seagen Genetics

       ●適應(yīng)癥：已接受PD-1或PD-L1抑制劑和含鉑療法的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成年患者

       ●載荷藥物：MMAE

       ●載荷藥物藥理：微管抑制劑

       ●靶標(biāo)：Nectin4

       ●單克隆抗體：IgG1

       ●接頭類型：酸裂解

       ●載荷/抗體比率：3.8：1

       ●FDA批準(zhǔn)日期：2019年

       Enfortumab vedotin是一種抗體-藥物偶聯(lián)物。它包含一種針對Nectin-4的全人單克隆抗體，與化療微管破壞劑單甲基奧瑞他汀E(MMAE)偶聯(lián)，通過蛋白酶可切割的接頭連接。

       Nectin-4是一種在尿路上皮癌中高度表達的細(xì)胞外粘附蛋白。Enfortumab vedotin與表達Nectin-4的細(xì)胞結(jié)合，生成的enfortumab-Nectin-4復(fù)合物被內(nèi)化到細(xì)胞中。一旦進入細(xì)胞，MMAE通過蛋白水解裂解從enfortumab vedotin中釋放出來，并繼續(xù)破壞細(xì)胞內(nèi)的微管，阻止細(xì)胞周期并最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

       07

       Polatuzumab vedotin-piiq(Polivy)

       ●開發(fā)商：Genentech/Roche

       ●適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)或難治性(R/R)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)

       ●載荷藥物：MMAE

       ●載荷藥物藥理：微管抑制劑

       ●靶標(biāo)：CD79

       ●單克隆抗體：IgG1

       ●接頭類型：酸裂解

       ●載荷/抗體比率：3.5：1

       ●FDA批準(zhǔn)日期：2019年

       Polatuzumab vedotin由CD79b定向抗體，稱為單甲基auristatin E(MMAE)的微管破壞劑，以及將這兩個組分結(jié)合在一起的可切割接頭組成。CD79是由CD79a和CD79b組成的異二聚體。負(fù)責(zé)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的CD79與B細(xì)胞受體(BCR)形成復(fù)合物，幾乎只在B細(xì)胞（包括惡性B細(xì)胞）上表達。CD79b作為一個有前途的治療靶點越來越受到關(guān)注，因為它在B細(xì)胞受體表達、運輸和功能（例如B細(xì)胞增殖和分化）中發(fā)揮重要作用。

       一旦抗體成分與CD79b結(jié)合，polatuzumab vedotin就會被內(nèi)化，溶酶體蛋白酶會裂解接頭以在細(xì)胞中釋放MMAE。MMAE是一種破壞微管的抗有絲分裂劑，對惡性B細(xì)胞具有細(xì)胞毒 性作用。它與微管結(jié)合，通過干擾微管蛋白和微管蛋白聚合來抑制有絲分裂，并在分裂的B細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

       08

       Moxetumomab pasudotox(Lumoxiti)

       ●開發(fā)商：Astrazeneca

       ●適應(yīng)癥：成人復(fù)發(fā)或難治性毛細(xì)胞白血病(HCL)

       ●載荷藥物：PE38

       ●靶標(biāo)：CD22

       ●單克隆抗體：IgG1

       ●FDA批準(zhǔn)日期：2018年

       Moxetumomab pasudotox是一種針對CD22的ADC。與正常B細(xì)胞相比，CD22是一種B淋巴細(xì)胞限制性跨膜蛋白，在HCL(毛細(xì)胞白血病)細(xì)胞中具有高密度。與CD22結(jié)合后，Moxetumomab pasudotox被內(nèi)化和加工，從而釋放毒素PE38。

       Moxetumomab pasudotox中包含的毒素是假單胞菌外毒素A(Pseudomonas exotoxin A,PE38)，這種毒素會抑制蛋白質(zhì)翻譯，從而導(dǎo)致高CD22表達的癌細(xì)胞進入凋亡狀態(tài)。

       09

       Inotuzumab ozogamicin（Besponsa）

       ●開發(fā)商：Pfizer/Wyeth

       ●適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)或難治性CD22陽性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病

       ●載荷藥物：ozogamicin/calichemicin

       ●載荷藥物藥理：DNA裂解

       ●靶標(biāo)：CD22

       ●單克隆抗體：IgG4

       ●接頭類型：酸裂解

       ●載荷/抗體比率：6：1

       ●FDA批準(zhǔn)日期：2017年

       Inotuzumab ozogamicin由細(xì)胞毒 性抗生素N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide（N-乙酰-γ-加利車霉素二甲基酰肼）組成，通過4-(4-乙酰苯氧基)丁酸（乙酰丁酸）接頭連接到人源化單克隆IgG4抗體上。

       當(dāng)抗體與B細(xì)胞表面的CD22受體結(jié)合時，該藥物對CD22+B細(xì)胞淋巴瘤產(chǎn)生有效的細(xì)胞毒 性作用。藥物-CD22復(fù)合物迅速內(nèi)化到細(xì)胞中，形成隨后與溶酶體融合的核內(nèi)體。然后N-乙酰基-γ-加利車霉素二甲基酰肼在細(xì)胞內(nèi)釋放到酸性環(huán)境中。

       N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide是一種加利車霉素衍生物，由棘孢小單胞菌天然產(chǎn)生，未與抗體結(jié)合時對身體有毒。它通過以序列特異性方式結(jié)合DNA的小溝，并發(fā)生結(jié)構(gòu)變化以產(chǎn)生雙自由基來介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。它們從雙鏈DNA的磷酸二酯鍵中提取氫原子，導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞凋亡。