2023年1月29日，藥監(jiān)局附條件批準了兩款國產(chǎn)新冠口服藥上市，分別是先聲藥業(yè)的先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名：先諾欣），以及君實生物旗下上海旺實生物醫(yī)藥科技有限公司的氫溴酸氘瑞米德韋片（VV116商品名：民得維）。這兩款產(chǎn)品均為口服小分子新冠病毒感染治療藥物，用于治療輕中度新冠感染的成年患者。
截至目前，國內(nèi)已有五款新冠口服藥獲批上市，其余三款分別為輝瑞的奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）、真實生物的阿茲夫定以及默沙東的莫諾拉韋膠囊。
值得一提的是，此次獲批的君實生物的氫溴酸氘瑞米德韋在研發(fā)過程中采用了氘代策略，這是一種能夠在發(fā)生重大公共衛(wèi)生事件時，通過對現(xiàn)有藥物氘代修飾進而能夠快速開發(fā)出臨床急需藥物的手段。那么什么是氘代藥物？它有哪些獨特優(yōu)勢？目前研發(fā)進展如何？
氘代技術(shù)原理
氘是自然界存在的氫同位素，普通藥物中都含有痕量的氘代同位素。氘無毒、無放 射 性，對人體安全，而且碳-氘鍵（C-D）比碳-氫鍵（C-H）的結(jié)合要更強更穩(wěn)定，使其更耐化學或代謝酶的裂解。氘代藥物就是把藥物分子上處于特定代謝部位的一個或多個碳氫鍵用碳氘鍵替代所獲得的藥物。
氘代藥物具有以下優(yōu)勢：一、增加藥物暴露量。氘代后，藥物的半衰期可延長，從而降低給藥劑量和給藥頻率，且毒副作用減輕；二、降低首過效應(yīng)，增加口服生物利用度。三、研發(fā)周期短，成本相對較低。
VV116：氘代自瑞德西韋，青出于藍而勝于藍
瑞德西韋（remdesivir，RDV）的研發(fā)始于2009年，最初主要是針對丙型肝炎的治療。之后，吉利德不斷優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，2020年，新冠疫情爆發(fā)時，瑞德西韋臨危受命，一度被稱為"人民的希望"。
瑞德西韋（remdesivir，RDV）是GS-441524（RDV的核苷代謝物）的氨基磷酸酯前藥，其靶點為病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）。進入細胞內(nèi)，瑞德西韋代謝成丙氨酸代謝物，進一步加工成單磷酸衍生物，最終加工成活性核苷三磷酸衍生物（NTP），NTP和腺苷三磷酸（ATP）競爭結(jié)合RdRp，并抑制RdRp酶活性，進而終止病毒復(fù)制過程。
2020年10月，瑞德西韋獲得FDA批準用于COVID-19成人和青少年住院患者的治療。2022年4月，F(xiàn)DA將瑞德西韋的適用范圍擴至28天及以上、體重至少3公斤且新冠病毒陽性結(jié)果的兒童患者。
在對瑞德西韋療效的臨床研究顯示，對于需要呼吸支持的重癥患者，藥物縮短了疾病恢復(fù)時間，降低了疾病進展風險。但是，對已經(jīng)接受呼吸機治療的新冠肺炎患者沒有顯著影響，對死亡或進展到呼吸機治療階段的患者幾乎無影響。另外，瑞德西韋需采用靜脈注射。
VV116從瑞德西韋優(yōu)化而來，保留了瑞德西韋的抗病毒活性，并能夠口服給藥。臨床前的藥代動力學等研究結(jié)果顯示，VV116具有很高的口服生物利用度，口服吸收后水解為母體核苷（氘GS-441524）。
VV116的氘代過程和結(jié)構(gòu)（來源：參考3）
另外相比于大名鼎鼎的3CL蛋白酶抑制劑，VV116也并不遜色。在去年12月，君實生物發(fā)表了VV116頭對頭Paxlovid的臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，針對伴有進展重癥高風險的輕至中度新冠成人患者，VV116 治療組的至持續(xù)臨床恢復(fù)時間非劣于Paxlovid：VV116組中位癥狀恢復(fù)時間為4天，Paxlovid組癥狀恢復(fù)時間為5天。安全性方面，VV116治療組的不良事件（AE）發(fā)生率低于Paxlovid組（任何級別的AE：67.4% vs. 77.3%）。
氘代奈瑪特韋讓單藥使用成為可能
當前，輝瑞的新冠口服藥3CL蛋白酶抑制劑Paxlovid是已獲批上市藥物中的佼佼者。它是一款奈瑪特韋/利托那韋片組合包裝，其中奈瑪特韋通過抑制3CL蛋白酶，阻止新冠病毒的復(fù)制。但是奈瑪特韋半衰期較短，需要使用利托那韋作為增強劑。利托那韋是一種CYP3A4抑制劑，在抑制奈瑪特韋代謝，提高奈瑪特韋的療效的同時，也會與許多其他藥物發(fā)生作用，導(dǎo)致許多基礎(chǔ)疾病用藥人群無法使用。為了克服這一缺點，藥企根據(jù)氘代藥物延長半衰期的特點，開發(fā)氘代奈瑪特韋。如眾生藥業(yè)開發(fā)了RAY1216、輝瑞開發(fā)了PF-07817883。
其中RAY1216的I期臨床研究結(jié)果顯示，RAY1216具有良好的安全性和耐受性；在一項研究者發(fā)起的RAY1216用于治療新冠感染患者的劑量探索性研究中，RAY1216片單藥組或聯(lián)合利托那韋組均較安慰劑組可快速降低新冠病毒RNA載量和縮短病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間（二者均有統(tǒng)計學顯著性差異）。今年1月2日，眾生藥業(yè)宣布RAY1216片用于治療輕型和普通型新型冠狀病毒感染患者的III期臨床研究已經(jīng)按臨床方案要求完成全部病例數(shù)入組。
其他氘代藥物研發(fā)格局
目前，氘代藥物的開發(fā)方式主要有兩種：（1）氘代新分子實體；（2）對已上市藥物進行氘代。全球范圍內(nèi)已上市的氘代藥物不多，但是有多個氘代藥物處于臨床試驗階段。
部分在研/上市氘代藥物的臨床進展及適應(yīng)癥（根據(jù)公開治療整理）
在已上市的氘代藥物中，由Auspex開發(fā)，后被Teva收購，并于2017年獲批上市的氘代丁苯那嗪（商品名：Austedo）是全球首 個獲批上市的氘代藥物，用于亨廷頓氏舞蹈癥等的治療，同時也是商業(yè)化比較成功的一款氘代藥物。原藥丁苯那嗪因半衰期短，每日需服藥2-3次，而且隨著血藥濃度的下降患者會出現(xiàn)戒斷癥狀，氘代丁苯那嗪很好的解決了這些問題，一經(jīng)上市，其銷售額持續(xù)增長，2019年，已占據(jù)了超過70%的市場份額，成為亨廷頓舞蹈癥的主流用藥。
氘代藥物通過將氘引入到在研分子某特定的代謝部位，成為提高某些藥物的代謝穩(wěn)定性、改善藥動學特性的備選策略，氘代藥物正成為全球生物技術(shù)制藥公司競相追逐的賽道。不過氘代藥物也面臨巨大的挑戰(zhàn)，比如越來越多的研發(fā)企業(yè)申請對新藥相應(yīng)的氘代衍生物進行專利保護。此外，氘的原材料成本遠高于氫，且氘代對生產(chǎn)技術(shù)的要求較高，導(dǎo)致氘代藥物的生產(chǎn)成本較原研藥更高。因此，藥企在進行氘代藥物研發(fā)之前，一定要綜合判斷氘代策略是否具有實際應(yīng)用價值。
主要參考資料：
1.CDE官網(wǎng)；
2.Drugs for COVID-19: An Update.Molecules 2022, 27(23),8562.https://doi.org/10.3390/molecules27238562；
3.Xie Y, et al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2. Cell Research (2021) 31:1212 - 1214；
4.KaulR,DeviS.Coronavirus A Crippling AfflictiontoHumans.RecentPatBiotechnol.2022Aug3;16(3):226-242.doi:10.2174/1872208316666220404103033. PMID: 35379131；
5.LanQ,XiaS,LuL.CoronavirusEntryInhibitors.AdvExpMedBiol.2022;1366:101-121.doi:10.1007/978-981-16870207.PMID:35412137.
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