近日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表一項(xiàng)中國(guó)非劣效性3期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表明：與抗病毒 藥物Paxlovid相比，服用VV116的患者副作用要少，約有67%報(bào)告了副作用，而服用Paxlovid的人報(bào)告了77%。

       其實(shí)，關(guān)于VV116的三期臨床試驗(yàn)，業(yè)界有很多質(zhì)疑，比如主要終點(diǎn)為何設(shè)置為“臨床恢復(fù)”而不是“預(yù)防重癥及死亡”。中日友好醫(yī)院副院長(zhǎng)曹彬在12月29日撰文指出初始臨床主要終點(diǎn)設(shè)置了轉(zhuǎn)重和癥狀恢復(fù)時(shí)間。研究團(tuán)隊(duì)為了搶時(shí)間，妥協(xié)了部分嚴(yán)謹(jǐn)性，包括未開(kāi)展雙盲設(shè)計(jì)。

       有業(yè)界專(zhuān)業(yè)人士戲稱(chēng)：“我和劉翔20秒內(nèi)都能完成百米的非劣比較沒(méi)有意義，這個(gè)臨床設(shè)計(jì)策略存在嚴(yán)重失策。

       其一，Paxlovid共完成三個(gè)三期，除了以轉(zhuǎn)重、死亡率為主要指標(biāo)的研究成功外，預(yù)防性研究和以癥狀改善為終點(diǎn)的三期臨床均失敗了；VV116在參比這個(gè)失敗的背景下和之頭對(duì)頭的非劣比較就人為加大了注冊(cè)風(fēng)險(xiǎn)（可能他們也在重新做了），其實(shí)與安慰劑做優(yōu)效更好些；目前全球以所有癥狀消失時(shí)間為臨床主要觀(guān)察指標(biāo)的新冠治療藥物，只有鹽野義的恩昔特韋成功了。

       其二，受試者選擇不是72小時(shí)之內(nèi)，拖延越久越增加偏倚，入組是好入了，結(jié)局不好說(shuō)了。”

       從試驗(yàn)過(guò)程文件，可以發(fā)現(xiàn)VV116臨床試驗(yàn)最終放棄了雙終點(diǎn)，僅保留了癥狀緩解時(shí)間這一個(gè)臨床終點(diǎn)?？赡苁怯捎谘芯繄F(tuán)隊(duì)在試驗(yàn)執(zhí)行過(guò)程中發(fā)現(xiàn)奧密克戎毒株致病性下降，導(dǎo)致重癥事件發(fā)生概率極低。也正如預(yù)期，結(jié)果表明兩組進(jìn)展為重型的受試者人數(shù)為0。

       在安全性方面，VV116比Paxlovid的安全性顧慮更少。VV116組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于Paxlovid組。由于Paxlovid與多種藥物存在相互作用，而VV116不會(huì)抑制或誘導(dǎo)主要藥物代謝酶，或者抑制主要藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因此與合并用藥發(fā)生相互作用可能性小。

       我們來(lái)看一下VV116的設(shè)計(jì)思路和阻斷新冠病毒復(fù)制的機(jī)理，進(jìn)一步了解這款藥的特點(diǎn)。

       VV116（JT001）是中科院上海藥物研究所、武漢病毒研究所和君實(shí)科技等團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的口服小分子藥物。VV116是從GS-441524及其衍生物GS-621763改造而來(lái)。區(qū)別于靶向肝 臟的瑞德西韋磷酯酰胺前藥設(shè)計(jì)，VV116為三異丁酸酯前藥結(jié)構(gòu)，將母體核苷堿基部分C7位的氫進(jìn)行氘代替換（也起到了突破專(zhuān)利的作用），以氫溴酸鹽形式成藥。

       圖1 母體GS441624，衍生物瑞德西韋（RDV）和GS-621763的化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗病毒活性數(shù)據(jù)

       圖片來(lái)源：參考資料2

       改造后的VV116具有很高口服生物利用度，口服吸收后，可在體內(nèi)組織廣泛分布。雖然和FDA批準(zhǔn)的瑞德西韋同屬于GS441524的核苷類(lèi)似物的前藥（Prodrug），但與需靜脈注射的瑞德西韋相比，VV116可以口服給藥，具有良好的口服生物利用度。此外臨床數(shù)據(jù)顯示VV116表現(xiàn)出更好的體外抗病毒活性和選擇性。VV116于去年12月獲準(zhǔn)在烏茲別克斯坦緊急使用。

       在3期臨床試驗(yàn)中，VV116與Paxlovid相比在“至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間”達(dá)到非劣效，且VV116組比Paxlovid組的中位恢復(fù)時(shí)間更短，VV116組為4天，Paxlovid組為5天。但發(fā)現(xiàn)感染5天后再吃幾乎沒(méi)有效果。

       除此之外，VV116的價(jià)格在烏茲別克斯坦為185美元（約合人民幣1275元），國(guó)內(nèi)售價(jià)據(jù)悉定在600至1000元，約為另外兩款口服治療藥物Paxrovid（京東價(jià)格2980元/盒）和莫納皮拉韋（Molnupiravir歐美售價(jià)每盒700美元約和人民幣4700元）的三分之一。

       目前，我國(guó)批準(zhǔn)使用的Paxrovid和molnupiravir藥物機(jī)理也都是抑制病毒在體內(nèi)復(fù)制，防止病毒增殖的抗病毒 藥物。在臨床試驗(yàn)中，當(dāng)在癥狀出現(xiàn)后4天內(nèi)給予Paxrovid時(shí)，住院和死亡的概率降低了89%，即使在5天內(nèi)給予，該比率仍高達(dá)85%。

       Molnupiravir公布的臨床結(jié)果顯示，在癥狀出現(xiàn)后5天內(nèi)給藥可使住院率和死亡率降低50%，但在最終的臨床分析中該效果降為30%。

       由于VV116和瑞德西韋的藥物機(jī)理都是通過(guò)阻斷病毒遺傳物質(zhì)RNA的復(fù)制來(lái)抑制病毒復(fù)制的機(jī)制。瑞德西韋于2020年10月被美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)用于治療住院的感染新冠病毒的重癥患者，此后適用范圍擴(kuò)大至癥狀較輕的患者。FDA還宣布將瑞德西韋的使用范圍擴(kuò)大到兒科患者和28天或以上且體重至少3公斤的嬰兒。瑞德西韋成為第一個(gè)可用于12歲以下兒童和嬰兒的治療藥物側(cè)面體現(xiàn)出藥物的安全性較高。

       VV116和瑞德西韋一樣最初以非活性形式存在。因此，下圖中所示的過(guò)程說(shuō)明VV116從其非活性形式轉(zhuǎn)變成其活性形式（三磷酸化的VV116）的步驟順序。

       圖2 VV116體內(nèi)代謝為活性化合物的過(guò)程

       圖片來(lái)源：參考資料10

       此后，三磷酸化的VV116通過(guò)與其天然的三磷酸腺苷（ATP）競(jìng)爭(zhēng)而抑制病毒RNA聚合酶。在病毒RNA拷貝的合成過(guò)程中，通過(guò)與RNA模板另一核苷酸中的尿嘧啶堿基配對(duì)，添加了三磷酸化的VV116導(dǎo)致病毒子鏈合成的終止。這是VV-116抑制新冠毒復(fù)制而又不損害宿主細(xì)胞的能力的機(jī)制。

       圖3 基于母體藥物設(shè)計(jì)的兩款口服新冠病毒阻斷劑的藥物結(jié)構(gòu)

       圖片來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)整理

       瑞德西韋的開(kāi)發(fā)者Gilead公司也在積極研發(fā)口服劑型的新藥，比如有報(bào)道稱(chēng)用于治療高風(fēng)險(xiǎn)患者的口服GS441524衍生物Obeldesivir(GS-5245)正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)。與母體核苷GS-441524的口服給藥相比，GS-5245顯示出更高的口服生物利用度。這也側(cè)面證明了VV116的確有更好的口服生物利用度。

       除了VV116，目前國(guó)內(nèi)在研的新冠口服藥整理如下：其中先聲藥業(yè)與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所聯(lián)合開(kāi)發(fā)的SIM0417，預(yù)計(jì)最快于2023年2月上市。

       在筆者整理VV116相關(guān)資料的時(shí)候看到這則新聞：當(dāng)徐華強(qiáng)教授本月病倒并檢測(cè)出新冠病毒呈陽(yáng)性時(shí)，他服用了自己發(fā)明的藥片。

       Paxlovid是美國(guó)主要的口服抗病毒 藥物，在中國(guó)供不應(yīng)求（筆者嘗試為89歲奶奶在線(xiàn)購(gòu)買(mǎi)失敗，其他途徑購(gòu)買(mǎi)目前在4000元一盒）。但是，中國(guó)科學(xué)院著名的生物化學(xué)家徐教授在2021年幫助設(shè)計(jì)了自己的藥物，并且作為該藥物的發(fā)明者，即使在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)也可以合法服用。

       他的癥狀減輕了，而且他并不孤單。在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)822名患者的臨床試驗(yàn)中，抗病毒 藥物VV116在緩解患者癥狀方面似乎與Paxlovid一樣有效。服用VV116的新診斷患者在中位4天后康復(fù)，而Paxlovid為5天，但專(zhuān)家警告說(shuō)，該研究的規(guī)模還不足以說(shuō)一個(gè)比另一個(gè)更好。

       該藥物由上海君實(shí)和蘇州旺山旺水等機(jī)構(gòu)共同開(kāi)發(fā)。

       可以確定的是，這些結(jié)果可能會(huì)為疫情中的患者和醫(yī)生提供一種新工具，幫助他們努力遏制迅速蔓延的疫情，同時(shí)最終為世界的武器庫(kù)增加另一種抗病毒 藥物。

       “我希望這些結(jié)果的公布能更快地獲得批準(zhǔn)，”徐教授在接受采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)。

       圖4 上海藥物研究所研究員徐華強(qiáng)在采訪(fǎng)中回憶道：華良離世的當(dāng)天上午，還在參加抗新冠病毒候選新藥VV116會(huì)議

       圖片來(lái)源：自然子刊論文參考資料2

       歌曲《孤勇者》的歌詞唱到：都是勇敢的/你額頭的傷口/你的不同你犯的錯(cuò)/都不必隱藏。

       雖然新冠藥物研發(fā)充滿(mǎn)坎坷，但依然期待2023年，可以看到更多安全有效的新冠藥物研發(fā)成功。

       圖5 國(guó)內(nèi)在研新冠口服藥物

       圖片來(lái)源：參考資料4

       在此，特別緬懷被病毒奪去生命的患者，他們也許是我們的親人，也許是普通的眼科醫(yī)生，也許是藥物所不停奔波的院士，也許是倒在一線(xiàn)的護(hù)士……

       站在國(guó)內(nèi)外前輩們的肩膀上，讓我們一起努力，期待下一款新冠良藥，源自中國(guó)，走向世界。

       參考資料：

       1.VV116發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的論文

       https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home

       2.GS441524口服前藥可預(yù)防小鼠的新冠發(fā)病機(jī)制論文

       https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm3410

       3.VV116的臨床一期數(shù)據(jù)分析《藥理學(xué)報(bào)》的論文

       https://www.nature.com/articles/s41401-022-00895-6

       4.當(dāng)新冠治療藥物的光環(huán)褪去

       https://mp.weixin.qq.com/s/v7KPa0VrxvjLYHI8yI96gA

       5.GS-441524、瑞德西韋和GS-5245的部分說(shuō)明

       https://medium.com/victoriacyanide/a-partial-account-behind-gs-441524-remdesivir-and-gs-5245-8fe5c7a1849b

       6.阿司匹林42195米醫(yī)生的新冠問(wèn)答

       https://weibo.com/u/6335428789

       7.梅奧診所的新冠有效藥物列表

       https://www.mayoclinic.org/zh-hans/diseases-conditions/coronavirus/expert-answers/coronavirus-drugs/faq-20485627

       8.瑞德西韋的發(fā)明

       https://mp.weixin.qq.com/s/SuOYQDrLncVa7Gs31Sahyw

       9.追憶“拼命三郎”蔣華良院士

       https://finance.sina.com.cn/jjxw/2022-12-24/doc-imxxuyqt1460774.shtml

       10.抗疫的最后一塊拼圖新冠口服藥物（他山之石VS國(guó)產(chǎn)之光）

       https://news.yaozh.com/archive/37130.html

       11.VV116臨床3期結(jié)果發(fā)表，丁健、曹彬點(diǎn)評(píng)

       https://mp.weixin.qq.com/s/Zpv-milUfJBa62i8VW28yg