FDA日前頒布指南草案《構成延遲、否定、限制或拒絕藥品或器械檢查的行業(yè)情況指南》（Guidance for Industry Circumstances that Constitute Delaying, Denying, Limiting, or Refusing a Drug or Device Inspection），對于延遲、否定、限制或拒絕FDA檢查的行為做了具體的說明。

       同時該指南建議，如果醫(yī)療設備公司在沒有充分理由的情況下拒絕FDA對其設施進行檢查，則該醫(yī)療設備也將被視為摻假（adulterated）并拒絕進入美國市場。

       根據(jù)現(xiàn)行的 FDA 政策，如果 FDA 檢查員被拒之門外，只有藥物可以被視為摻假，而醫(yī)療設備并不遵循該項規(guī)定。目前的這份指南將醫(yī)療設備與藥物的監(jiān)管檢查放置在了同等的地位，這是這份指南草案傳遞的一個強烈信號。

       該草案與《FDA 再授權法案》(FDARA，F(xiàn)DA Reauthorization Act) 下的法律更新保持一致，該法案要求設備也被視為摻假，并對于那些阻止 FDA 檢查的人員給予拒絕進入美國境內(nèi)的禁令。

       該指南草案定義以下具體形況構成阻礙FDA檢查：

       延遲檢查

       （Delay Inspection）

       “延遲安排預先宣布的檢查”（Delay Scheduling Pre-announced Inspections）：

       對于制藥設施的檢查，F(xiàn)D&C 法案不要求 FDA 預先宣布其檢查。因此，F(xiàn)DA 通常不會預先宣布其常規(guī)的檢查。FDA 的一般做法是，在調(diào)查人員到達檢查現(xiàn)場進行“批準前”（pre-approval）和“許可前檢查“（pre-license inspections），以及對國外制藥設施的大多數(shù)檢查之前聯(lián)系公司。盡管不是必需的，但此預先公告旨在促進檢查過程，并確保提供適當?shù)挠涗浐腿藛T。

       FDA 預先宣布的檢查可能通過電話或電子郵件進行通知，如果設施是外國設施，則包括通知該設施的美國代理人。FDA 將根據(jù)當?shù)貤l件，例如天氣或安全情況、假期和其他非工作日，以及具體的生產(chǎn)活動，安排其檢查。

       根據(jù) FD&C 法案第 501(j) 條，延遲預先宣布的檢查可能會導致藥品或設備摻假的例子，包括但不限于：

       ● 生產(chǎn)機構不同意FDA公布的檢查開始日期，并且不做合理解釋。

       ● 安排檢查后，生產(chǎn)機構要求延遲開始日期，但未給出合理解釋。

       ● 在 FDA 嘗試聯(lián)系生產(chǎn)機構的指定聯(lián)系人后，該機構未能做出回應。

       延誤進行中的檢查（Delay During an Inspection）

       根據(jù) FD&C 法案第 160 節(jié)第 501(j) 節(jié)，可能導致藥品或設備摻假的檢查延誤示例，包括但不限于：

       ● 生產(chǎn)機構不允許 FDA 調(diào)查員在他們（生產(chǎn)機構）設定的某個期限之前進入設施的某個區(qū)域，即使FDA有權檢查該區(qū)域，并且該區(qū)域?qū)儆跈z查現(xiàn)場。但生產(chǎn)機構方?jīng)]有給出合理的解釋；

       ● 生產(chǎn)機構將 FDA 調(diào)查員留在會議室中，無法訪問必要的文件；或讓負責人在不合理的時間內(nèi)干擾調(diào)查員完成檢查；

       ● 生產(chǎn)機構同意預先宣布的檢查日期，但當調(diào)查員進入該生產(chǎn)機構時，必要的機構人員卻不在場；或者公司的管理層通知調(diào)查員生產(chǎn)活動已關閉，但沒有提供合理的解釋。

       延遲生產(chǎn)記錄（Delay Producing Records）

       根據(jù) FD&C 法案第 198 節(jié)第 501(j) 節(jié)，延遲生產(chǎn)記錄可能導致藥物或設備摻假的示例，包括但不限于：

       ● 在檢查期間，F(xiàn)DA 調(diào)查員在合理的時間范圍內(nèi)，要求生產(chǎn)方提供 FDA 有權檢查的記錄，但生產(chǎn)方未能在 FDA 要求的時間范圍內(nèi)提供所要求的記錄，且沒有合理解釋；

       ● FDA 根據(jù) FD&C 法案第 704(a)(4) 或 704(e) 節(jié)要求提供記錄，但生產(chǎn)機構在沒有合理的解釋的情況下未能及時提供所要求的記錄。

       根據(jù) FD&C 法案第 501(j) 節(jié)，可能導致藥物或設備不被視為摻假的潛在合理解釋之示例，包括但不限于：

       ● FDA 調(diào)查員要求將記錄翻譯成英文，但無法立即獲得翻譯；

       ● 請求的記錄當時不可用，因為它們正在用于進行中的生產(chǎn)活動，此時訪問記錄可能會造成操作中斷，并且記錄會在可行的情況下盡快提供；

       ● 請求的記錄量過大，需要合理的額外時間來編撰；

       ● 請求的記錄存儲在場外，需要合理的額外時間才能收集。

       否定檢查

       （Denial of Inspection）

       FDA 將“deny”一詞解釋為包括藥品或設備設施的所有者、經(jīng)營者或代理人阻止 FDA 授權代表進行檢查或阻止FDA 完成檢查的任何行為，包括旨在避免檢查或誤導、欺騙或妨礙調(diào)查員的陳述或行為。

       根據(jù) FD&C 法案第 501(j) 條，可能構成否定并可能導致藥物或設備摻假的行為示例，包括但不限于：

       ● 生產(chǎn)機構拒絕了 FDA 安排預先宣布的檢查；

       ● 到達生產(chǎn)機構后，生產(chǎn)機構不允許FDA 調(diào)查員開始檢查；

       ● 因為某些工作人員或成員不在場，生產(chǎn)機構不允許 FDA 調(diào)查員檢查設施，卻沒有合理的解釋；

       ● 生產(chǎn)機構通過虛假地聲稱該設施不參與制造、加工、包裝或藥物、設備的方法，不允許 FDA 調(diào)查員來檢查該設施；

       ● 生產(chǎn)設施故意在檢查當天派員工回家，并通知 FDA 調(diào)查員該工廠目前不在進行生產(chǎn)活動。

       根據(jù) FD&C 法案第 501(j) 節(jié)，可能導致藥物或設備不被視為摻假的潛在合理解釋之示例，包括但不限于：

       ● 在突擊檢查開始時，沒有適當?shù)娜藛T可以立即準確回答 FDA 調(diào)查員的問題；

       ● FDA 調(diào)查員抵達進行突擊檢查，但該設施因定期維護而關閉。

       限制檢查

       （Limiting of Inspection）

       限制進入設施和/或制造過程

       阻止 FDA 授權代表合理進入FDA有權檢查的場地區(qū)域可被視為限制檢查。這包括拒絕透露生產(chǎn)過程或者拒絕調(diào)查員觀察生產(chǎn)過程。示例包括但不限于：

       ● 生產(chǎn)機構在 FDA檢查期間下令停止所有生產(chǎn)，但沒有給出合理的解釋；

       ● 公司中斷生產(chǎn)活動以防止 FDA 調(diào)查員觀察生產(chǎn)操作；

       ● 生產(chǎn)機構將FDA 的檢查限制在不合理的短時間內(nèi)，從而阻止 FDA 按照慣例檢查設施；

       ● 生產(chǎn)機構限制了對部分制造過程的直接觀察，而沒有合理的解釋；

       ● 生產(chǎn)機構不合理地限制FDA調(diào)查員進入設施的特定部分，而沒有合理的解釋；

       ● 生產(chǎn)機構的工作人員導致 FDA 調(diào)查員在檢查完成之前離開場所，而沒有合理的解釋。

       根據(jù) FD&C 法案第 501(j) 條，可能導致藥物或設備不被視為摻假的潛在合理解釋之示例，包括但不限于：

       ● 設施不向 FDA 調(diào)查員提供進入無菌加工區(qū)域的通道，直到調(diào)查員適應該設施的確立的更衣程序；

       ● 職業(yè)安全與健康管理局（Occupational Safety and Health Administration）規(guī)定，只有接受過培訓的個人才能進入設施的特定區(qū)域，而 FDA 調(diào)查員尚未完成此類培訓。

       限制拍攝

       拍攝是 FDA 檢查過程中不可或缺的一部分，因為它們呈現(xiàn)了設施狀況的客觀情況。通過照片有效記錄的示例包括但不限于：嚙齒動物或昆蟲侵擾的證據(jù)；設備或設施的錯誤建造或維護；產(chǎn)品儲存條件；產(chǎn)品標簽；組件、容器、封閉件或產(chǎn)品的可見污染。

       如果調(diào)查員確定此類照片對于檢查是必要的，則對FDA 調(diào)查員阻礙或抵制拍照的行為可能被視為限制檢查。

       根據(jù) FD&C 法案第 501(j) 條，可能導致藥物或設備不被視為摻假的潛在合理解釋之示例，包括但不限于：

       ● 該設施生產(chǎn)的產(chǎn)品的化學特性使得拍攝照片會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響；

       ● 工廠有記錄表明，對任何原材料或組裝件拍照會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。

       限制訪問或復制記錄

       訪問和復制記錄是 FDA檢查的一個關鍵方面。不允許 FDA 的授權代表訪問或復制記錄，包括不提供 FDA 要求的記錄 , 可被視為限制檢查。限制訪問記錄的示例包括但不限于：

       ● 生產(chǎn)機構拒絕讓 FDA 調(diào)查員審查 FDA 有權檢查的運輸記錄；

       ● 生產(chǎn)機構僅僅提供部分FDA 調(diào)查員要求的記錄，而非全部；

       ● 生產(chǎn)機構向 FDA 調(diào)查員提供了 FDA要求記錄，但這些記錄被不合理地編輯過；

       ● 生產(chǎn)機構拒絕提供 FDA 根據(jù)第 704(a)(4) 或 325 704(e) 節(jié)要求的記錄，或此類記錄被不合理地編輯；

       ● 生產(chǎn)機構保存并維護了電子記錄，但在向 FDA 提供記錄的電子副本時省略或限制了數(shù)據(jù)。此 行為包括但不限于刪除 Excel 中的數(shù)據(jù)列，在向FDA 提供記錄時從電子記錄中刪除數(shù)據(jù)，將 數(shù)據(jù)導出到報告中但不包括所有數(shù)據(jù)字段，或鎖定電子工作表，使 FDA 無法搜索、分類、或分析數(shù)據(jù)；

       ● 生產(chǎn)機構將電子記錄標識為原始記錄，但未根據(jù) FDA 的要求向 FDA 提供該記錄（或數(shù)據(jù)查詢）的電子副本。

       限制或防止樣本采集

       收集樣本是 FDA 檢查和監(jiān)管活動的重要組成部分。FD&C 法案第 339 條第 702 節(jié)授權 FDA 進行調(diào)查和收集樣本。阻止 FDA收集樣品可被視為限制檢查的行為。

       樣品限制的示例包括但不限于拒絕或阻止 FDA收集以下類型的樣品：環(huán)境樣品、成品樣品、原材料樣品、半成品樣品、生物等效性樣品和生物分析研究樣品以及標簽。

       拒絕允許進入或檢查

       （Refusal to permit entry or inspection）

       FDA 將“拒絕允許進入或檢查”解釋為不僅包括設施所有者、經(jīng)營者或代理人的主動行為，還包括導致FDA 授權代表無法進入或全面檢查設施的被動行為和不作為的行為。

       就該指南的目的而言，如果此類所有者、運營商或代理人未能采取措施允許檢查設施，則將被視為拒絕允許進入或檢查之行為。示例包括但不限于：

       ● 在沒有合理解釋的情況下，生產(chǎn)機構禁止 FDA 調(diào)查員進入設施或設施的某些區(qū)域，例如，不解鎖這些區(qū)域，或不采取允許調(diào)查員進入的其他必要行動；

       ● 在 FDA 嘗試聯(lián)系該設施的指定聯(lián)系人以安排檢查后，該設施仍未能做出回應；

       ● 盡管有明確的證據(jù)表明有員工從事與工作相關的行為，但該設施不接聽FDA 調(diào)查員的電話。

       總結(jié)

       無論采取任何主動或者被動的措施，導致FDA的檢查無法按照計劃執(zhí)行，而不給出合理解釋說明的做法，都將招致FDA嚴厲的處罰——藥品和醫(yī)療設備將被視為“摻假”。

       FDA新出臺的這份指南草案強烈地透露了這一信息。

       較早的指南納入了 2012 年食品和藥物管理局安全與創(chuàng)新法案 (FDASIA，F(xiàn)ood and Drug Administration Safety and Innovation Act)，該法案規(guī)定，如果制造商不合理地延遲、拒絕或限制檢查，或拒絕準許進入或檢查，則藥物可被視為摻假。

       法律要求 FDA 發(fā)布更新的指南，以具體定義這些構成延遲檢查的情況，因而出臺了這份新指南草案。提交意見的截止日期為 2023 年 2 月 14 日。

       Ref. Guidance for Industry Circumstances that Constitute Delaying, Denying, Limiting, or Refusing a Drug or Device Inspection. DRAFT GUIDANCE. FDA. Dec. 2022.