12月19日，百奧賽圖宣布其自主研發(fā)的全球首 創(chuàng)雙特異性抗體YH008（PD-1 x CD40）的IND申請(qǐng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。此項(xiàng)獲批的臨床試驗(yàn)是開放標(biāo)簽、I期劑量遞增研究，將評(píng)估YH008單藥治療PD-(L)1耐藥的晚期實(shí)體瘤和血液瘤患者的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)；同時(shí)將初步評(píng)估藥物的有效性。
YH008是兼具拮抗和激動(dòng)活性的PD-1 x CD40雙特異性抗體，其靶點(diǎn)組合為全球首 創(chuàng)。
其中CD40作為一種免疫共刺激分子，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員，在免疫細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞（APC）、部分腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞類型上均有表達(dá)。CD40的同源配體為CD154，也稱CD40L，為一種II型跨膜蛋白，通常表達(dá)于血小板、粒細(xì)胞、活化T細(xì)胞、活化B細(xì)胞、NK細(xì)胞和部分腫瘤細(xì)胞等。CD40-CD40L的激活會(huì)促使T細(xì)胞的活化，以及B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，也可以直接觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡。隨著CD40-CD40L通路機(jī)制的逐步清晰，針對(duì)CD40靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)化研究也越來(lái)越熱門。
目前針對(duì)CD40的藥物研發(fā)可以分為激活（激動(dòng)劑）或抑制（拮抗劑），其中激動(dòng)劑針對(duì)的是腫瘤領(lǐng)域，拮抗劑則被探索用于治療自身免疫病或B細(xì)胞淋巴瘤等。CD40激動(dòng)劑是目前各大藥企布局最多的，它可以通過(guò)作用于先天性免疫反應(yīng)過(guò)程中的DC細(xì)胞等，繼而激活后續(xù)免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤；也可以通過(guò)細(xì)胞毒 性作用（ADCC），對(duì)部分高表達(dá)CD40抗原的腫瘤細(xì)胞發(fā)揮直接殺傷作用。不過(guò)，CD40激動(dòng)劑的開發(fā)難度非常大。
羅氏、BMS等先后在CD40激動(dòng)劑研發(fā)上折戟
與常見(jiàn)的免疫抑制劑給免疫系統(tǒng)“踩剎車”相反，免疫激動(dòng)劑的作用主要是“踩油門”，來(lái)加大免疫系統(tǒng)的作用強(qiáng)度。因此，免疫激動(dòng)劑研發(fā)的難點(diǎn)就在于，“力度”的把握。也就是說(shuō)，如果油門踩得過(guò)猛，就很容易出現(xiàn)誤傷；如果踩得太輕，沒(méi)有效果，因此大部分CD40激動(dòng)劑治療窗較窄，給研發(fā)帶來(lái)了一定的困難。目前，布局CD40激動(dòng)劑的藥企如羅氏BMS等相繼折戟。
根據(jù)公開資料整理
在上表已終止臨床試驗(yàn)的藥物中，APX005M一度被寄予厚望。作為新一代CD40激動(dòng)劑，APX005M通過(guò)提高FcγRIIB親和力，增強(qiáng)了交聯(lián)反應(yīng)，在控制副反應(yīng)的同時(shí)提高了療效。
但是2020年，其研發(fā)公司Apexigen先后終止了APX005M聯(lián)合O藥治療NSCLC和黑色素瘤及胰 腺癌的臨床試驗(yàn)。甚至在APX005M聯(lián)合O藥及化療治療一線轉(zhuǎn)移性胰 腺癌的臨床II期試驗(yàn)中，APX005M聯(lián)合PD-1與化療的效果，還不及PD-1與化療的效果。
盡管大藥企們?cè)贑D40激動(dòng)劑研發(fā)領(lǐng)域?qū)覍遗霰?，但并沒(méi)有阻擋國(guó)內(nèi)藥企的研發(fā)熱情。造成這一現(xiàn)象的原因，與國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)低垂的果實(shí)被摘完有關(guān)，藥企們不得不把目光轉(zhuǎn)向難度更高的研發(fā)領(lǐng)域。
國(guó)內(nèi)藥企進(jìn)展如何？
目前，國(guó)內(nèi)有眾多藥企在布局CD40激動(dòng)劑的研發(fā)，如百奧賽圖、博奧信、禮進(jìn)生物、天廣實(shí)等。
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而百奧賽圖除了文章開頭提到的YH008外，還布局了CD40激動(dòng)性單克隆抗體YH003。YH003是一款靶向CD40的人源化IgG2激動(dòng)型抗體，通過(guò)特異性結(jié)合CD40受體，促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞的活化，正向調(diào)控抗腫瘤T細(xì)胞的效應(yīng)活性。目前YH003聯(lián)合帕博利珠單抗（PD-1單抗）和白蛋白紫杉醇一線治療不可切除/轉(zhuǎn)移性黏膜型黑色素瘤的II期臨床試驗(yàn)正在國(guó)內(nèi)進(jìn)行中。
博奧信的BSI-038是一種人源化激動(dòng)型抗CD40單克隆抗體，其通過(guò)與CD40受體結(jié)合觸發(fā)APC的增殖和活化。目前正在國(guó)內(nèi)進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)晚期腫瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。
禮進(jìn)生物的LVGN7409是一款新一代抗CD40激動(dòng)性單克隆抗體，其通過(guò)激活CD40促進(jìn)腫瘤抗原呈遞和誘導(dǎo)抗腫瘤T細(xì)胞活化，使免疫“冷”腫瘤微環(huán)境“升溫”。LVGN7409獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和功能使其具有更高的耐受劑量和更廣泛的臨床應(yīng)用。今年11月，禮進(jìn)生物宣布開展一項(xiàng)開放標(biāo)簽多中心隨機(jī)的臨床II期試驗(yàn)，旨在評(píng)估LVGN7409聯(lián)合多西他賽，或聯(lián)合O藥，對(duì)晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效和安全性，該試驗(yàn)將于2023年上半年啟動(dòng)。
天廣實(shí)生物的MIL97是基于天廣實(shí)獨(dú)具的細(xì)胞功能檢測(cè)高通量抗體篩選體系，篩選出的抗CD40激動(dòng)型單克隆抗體，其具備高激活的活性并且親和力適當(dāng)。MIL97可以以非常低的劑量獲得比同類產(chǎn)品更高的生物學(xué)功效。
臨床前研究顯示，MIL97抗體在多種小鼠腫瘤模型中能夠顯著的促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟，增加腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)的CD4和CD8+T細(xì)胞的比例，從而抑制原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)。2021年5月，NMPA受理了天廣實(shí)MIL97的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，目前正在I期臨床研究中。
CD40對(duì)免疫反應(yīng)的啟動(dòng)和擴(kuò)展至關(guān)重要。多項(xiàng)研究顯示，CD40激活可以將缺乏免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的“冷腫瘤”有效轉(zhuǎn)化為對(duì)腫瘤免疫療法有良好反應(yīng)的“熱腫瘤”，因此是一個(gè)非常重要的免疫靶點(diǎn)。但該靶點(diǎn)難以避免的毒 性讓其藥物研發(fā)在過(guò)去二十年中進(jìn)展甚微。如今，國(guó)內(nèi)藥企正在快馬加鞭進(jìn)行臨床試驗(yàn)，最終能否彎道超車，我們拭目以待。
主要參考資料：
1、百奧賽圖公告；
2、《CD40激動(dòng)劑：難得的進(jìn)展！》，抗體密碼，2022-11-17；
3、Edner Natalie M., Carlesso Gianluca., Rush James S., Walker Lucy S K.(2020). Publisher Correction: Targeting co-stimulatory molecules in autoimmune disease. Nat Rev Drug?Discov, undefined(undefined), undefined. Doi:10.1038/s41573-020-00116-x；
4、天廣實(shí)生物官網(wǎng)。
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